血浆同型半胱氨酸水平与中国缺血性卒中亚型关系的研究

同胱（上海）中心 高同型半胱氨酸研究干预中心 2022-11-19 12:00 发表于辽宁

王冬欣 李易明 张志涛 侯永革 朱荣彦 李丽

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【摘要】 

目的  测定不同病因分型及发病机制急性脑梗死患者血浆同型半胱氨酸（Hcy）的水平，并探讨其与中国缺血性卒中亚型（CISS分型）的关系。

方法  连续选取在神经内科住院的发病7d之内的288例ACI患者作为研完组，并选取300例同期健康体检者作为对照组，测定并比较2组血浆Hcy的水平；根据CISS分型将急性脑梗死患者分为大动脉粥样硬化性脑梗死（LAA）、穿支动脉闭塞性脑梗死（PAD）、心源性脑栓塞（CS）、其他病因型缺血（OE）以及不明原因性缺血性卒中（UE）组，比较5组间Hcy 水平；其中，大动脉粥样硬化性脑梗死组依据发病机制不同，进一步分为动脉到动脉栓塞、低灌注/栓子清除下降、载体动脉堵塞穿支动脉及混合机制组，比较各组间Hcy水平。

结果  急性脑梗死组血浆Hcy水平与健康对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；LAA型、CS型、PAD型、UE 型及 OE 型脑梗死血浆 Hcy 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；进一步将 LAA 型脑梗死患者分为动脉到动脉栓塞、载体动脉堵塞穿支动脉、低灌注/栓子清除下降及混合机制组血浆Hcy水平，组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

结论 高Hcy 血症可能作为危险因素参与了急性脑梗死的发病过程，但是其在CISS 分型各病因分型及不同发病机制患者间的表达水平无明显差异，提示对CISS分型的判定可能无指导意义。

【关键词】 脑梗死；CISS分型；中国缺血性卒中亚型；同型半胱氨酸

【中图分类号】R743 【文献标识码】A  【文章编号】 1002-7386（2018）14-2139-04

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脑血管病是目前威胁人类生命和健康的主要疾病之一，其致残率、复发率和致死率高，在很多发展中囯家中列为前三的死因，其中 ８０％ 为缺血性卒中【1】，这给家庭和社会都带来很大的人力负担及经济负担。这类疾病是由多种危险因素共同作用于不同的环节而发病，常见的危险因素包括高血压、糖尿病、高血脂和吸烟【2】。 积极控制相关危险因素，可改善临床预后和减少复发。近年来，临床上对于脑卒中的危险因素研究有了新的进展，高同型半胱氨酸（Hcy）血症作为一种新发现的独立危险因素，越来越受到研究人员关注【3】。很多研究表明，血浆中的Hcy的水平与脑血管疾病的发生成正比【4】，并使脑卒中发生的风险增加近两倍左右，降低Hcy水平的25%，可使脑卒中风险降低11%～16%【5】。然而在脑卒中的二级预防研究中发现，通过补充叶酸来降低Hcy水平的方法并未降低脑卒中的再发风险【6，7】。据此，我们推测，Hcy 血症作为一种新发现的脑卒中危险因素，两者之间的关联性目前尚不是十分的清楚，本文就Hcy水平在不同病因和发病机制的人群中是否存在差异进行探讨。我们将急性缺血性脑卒中患者按照目前最新的中国缺血性卒中亚型（CISS分型）进行分型，测定不同病因及发病机制的Hcy水平，了解Hcy水平与CISS分型的关系，以期为不同病因及发病机制的缺血性脑卒中患者的早期干预及个体化二级预防提供新的依据。

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1  资料与方法

1.1  一般资料  

连续选取2015年11月至2016年11 月在石家庄市第一医院神经内科住院，发病1周内的急性脑梗死患者288例作为研究组，其中男194例，女94例；年龄31~94岁，平均年龄（65.3±11.6）岁。诊断符合全国第四届脑血管病会议制订的脑梗死诊断标准【8】，并经颅脑CT和（或）MRI检查证实。健康对照组300例，来源于医院体检科同期健康体检者，其中男200例，女100例；年龄36~87岁，平均年龄（61.4±11.3）岁。2组受检者的年龄、性别比较差异无统计学意义（P>0.05）。排除标准∶其他脑血管事件（如短暂性脑缺血发作、脑出血或蛛网膜下腔出血）、非脑血管事件导致的严重神经功能不全；各种原因不能配合完成相关检查者；严重心肝肾功能不全者、恶性肿瘤、合并其他严重感染性疾病；近期应用叶酸、抗癫痫药物史者。

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1.2  研究方法  

（1）收集急性脑梗死患者基本资料∶包括姓名、性别、年龄、发病时间、入院基线美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）、既往与卒中可能相关的危险因素，包括∶高血压病、糖尿病、冠心病、房颤、高脂血症、吸烟等；（2）研究组于人院次日清晨（对照组体检当天采血）抽取空腹肘静脉血，应用酶联免疫法测定血浆Hcy。高Hcy血症诊断标准∶5~15μmol/L为正常，>15 μmol/L即为高Hcy 血症；（3）除此之外，所有急性脑梗死患者还必须完成十二导联心电图、心脏超声、24h动态心电图、颈部血管超声、颅脑CT或MRI、头颅磁共振血管成像（MRA）检查，部分患者进行必要的颅脑CT血管造影（CTA）、数字减影血管造影（DSA）、经颅多普勒超声（TCD）、≥24h的心电监测等检查，以完成血管评估，帮助判定CISS分型。所有入组的急性脑梗死患者，均由三级医师联合查房，结合患者的发病情况、既往危险因素、影像资料及血管评估结果来最终确定CISS分型，如不能最终确定，则提交科内讨论来确定分型。

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1.3  统计学分析  

应用SAS9.0统计软件，计量资料以x±s表示，符合正态分布的组间均数比较采用t检验，不同病因脑梗死分型及发病机制间Hcy水平比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

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2.1  急性脑梗死不同病因分型构成比  

288 例急性脑梗死患者CISS分型情况∶大动脉粥样硬化型脑梗死（LAA）所占比率最高55.7%（161例），其次为穿支动脉闭塞性脑梗死（PAD）28%（81例），不明原因性缺血性卒中（UE）8%（23例），心源性卒中（CS）7.6%（21 例），其他病因型缺血性卒中（OE）0.7%（2例）。见表1。

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2.2  急性脑梗死组与对照组血浆Hcy水平比较  

急性脑梗死组血浆Hcy水平为（19.82±16.23）μmd/L，健康对照组血浆Hcy水平为（14.52±4.81）μmol/L。急性脑梗死组患者血浆Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义（t=16.82，P<0.05）。见表2。

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2.3  不同病因分型患者血浆Hcy水平比较  

288 例急性脑梗死患者中，LAA、CS、PAD、UE、OE血浆Hcy 水平分别为（20.08±18.18）、（19.54±14.21）、(18.19±12.25)、(23.92±16.87)、(25.15±21.71)μmol/L。不同分型Hcy水平两两比差异无统计学意义（F=0.59，P>0.05）。见表3。

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2.4  不同发病机制患者Hcy 水平比较  

进一步将大动脉粥样硬化型脑梗死患者分为∶动脉动脉栓塞、载体动脉阻塞穿支动脉、低灌注/栓子清除率下降及混合机制组。运用单因素方差分析统计发现，不同发病机制组间的Hcy水平比较差异无统计学意义（F=0.30，P>0.05）。见表4。

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3 讨论

Hcy是人体必需氨基酸甲硫氨酸甲基化的产物，人体内不能合成，是能量代谢和需甲基化反应的重要中间产物，其代谢途径包括两种∶（1）在维生素B12及N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（methyle-netetralydrof-olate，MTHFR）的作用下，通过转硫基或再甲基化形成甲硫氨酸；（2）在维生素B6的辅助下，与丝氨酸结合，生成胱硫醚、半胱氨酸。其中途径（2）为最主要的代谢途径，任何原因造成的Hcy代谢障碍，均可以导致血Hcy水平升高，从而增加卒中发生风险【9】。高Hcy 血症导致卒中发生的机制可能为【10-14】∶（1）促进血液中氧自由基的快速生成、激发氧化应激损坏内皮细胞、抑制内皮素对血管内皮的保护作用；（2）NO合成增加，导致血管舒缩功能失调（3）加速低密度脂蛋白胆固醇的氧化、削弱高密度脂蛋白胆固醇的保护性作用，增厚血管壁，引发血管闭塞（4）Hcy增高能增加血小板的黏附性，使TXA2合成增加，从而抑制抗凝、促进凝血，使机体处于高凝状态。大量研究表明，高Hcy 血症与脑梗死密切相关，高Hcy的水平对于脑梗死的发生和预后复发有明显的相关性【15，16】，是脑梗死的独立危险因素。

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脑梗死的发病病因、发病机制和预后存在很大的个体差异，对急性缺血性卒中患者进行病因分型是指导治疗、评估预后和选择二级预防方案的关键环节。TOAST分型【17】是目前国际公认的第1个缺血性卒中病因学分型，由于其局限性【18】，2011年，中国学者Gao 等【19】在TOAST分型的基础上，把病因和发病机制与临床治疗结合在一起，提出了中国的缺血性卒中分型方法———CISS分型。TOAST分型中的小动脉闭塞型通常被认为就是小动脉玻璃样变所致，而Gao等【19】提出的CISS分型中以“穿支动脉疾病”替代了TOAST的小动脉闭塞，并定义为由于穿支动脉口粥样硬化或小动脉纤维玻璃样变所导致的急性穿支动脉区孤立梗死灶。在大动脉粥样硬化性类型中，如果属于穿支动脉孤立梗死灶类型，则其载体动脉只要有粥样硬化斑块或任何程度的狭窄都归类到LAA，而不要求有>50%的狭窄或易损斑块证据。这样可以避免将部分因狭窄少于50%的斑块堵塞穿支而造成的梗死被归类到穿支动脉疾病。CISS分型的优点在于把脑血管病的诊断更加细化和优化，不仅有病因诊断，还有发病机制诊断，从而更贴近病理生理机制，更适合临床实践，为卒中急性期个体化的干预和二级预防提供了依据。

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目前，几乎所有研究均表明，血浆Hcy水平在急性缺血性脑卒中患者中明显升高，说明脑梗死与高Hcy的水平有很强的相关性，Hcy 水平升高是脑卒中发生的危险因素之一。但是，有关CISS分型中不同病因分型及发病机制与Hcy关系的结论尚无统一结论。本文旨在分析讨探Hcy水平与急性脑梗死CISS分型的关系，发现其好发类型并推测病因及发病机制，为临床脑梗死病因及发病机制诊断提供依据。

研究显示，在基于CISS分型的脑梗死中，以LAA 型为最多见、PAD型次之【20-24】。在本研究中，通过对288例急性脑梗死患者统计分析发现，CISS分型仍以LAA最为常见（55.7%），其次为PAD（28%），这与上述文献报道【20-24】相一致，提示ACI病因分型以LAA、PAD为主。

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张蓓等【21】通过测定发病72h内的308例急性脑梗死患者血浆Hcy水平发现，脑梗死患者血浆Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。进一步分析发现，LAA 及PAD组Hcy水平明显高于对照组，提示Hcy水平增高可能是LAA、PAD亚型脑梗死的危险因素，且Hcy水平对CISS分型的提示具有一定的临床意义。吴霖浦等【22】将首次发病72h内的110 例急性脑梗死患者作为研究对象，测定其血清Hcy，发现急性脑梗死患者血清Hcy水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；进一步研究发现，LAA组Hcy水平最高，提示高Hcy 血症可能与大动脉粥样硬化性脑卒中关系更密切。汪桂青等【25】连续纳入252例缺血性卒中患者作为研究对象，登记所有患者的基本资料及可能的脑卒中危险因素，并将患者进行CISS分型，通过统计分析发现，高Hcy血症与动脉粥样硬化程度呈正相关、与LAA型脑梗死关系密切，是导致动脉粥样硬化的独立危险因素。

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然而，刘美香等【26】通过对164例发病72h内的急性前循环脑梗死患者研究发现，急性前循环脑梗死组血清Hcy水平较对照组明显升高，提示高Hcy是发生脑梗死的独立危险因素，但Hcy水平与CISS亚型无相关性。史哲等【23】选取423例发病1周之内的急性脑梗死患者作为研究对象，采用化学发光免疫法检测血浆Hcy，发现急性脑梗死组血清Hcy明显高于对照组血清Hcy，但不同病因和发病机制患者血清Hcy水平差异无统计学意义（P>0.05）。张鸥等【27】的研究结论同样为血浆Hcy水平与缺血性卒中亚型无显著相关性。本研究显示，通过对发病7d之内的急性脑梗死患者血浆Hcy水平的测定分析，急性脑梗死患者血浆Hcy水平明显高于正常对照组，且差异有统计学意义（P<0.05），进一步比较不同病因分型和发病机制间患者血浆Hcy水平发现，虽然Hcy水平不同，但差异无统计学意义（P>0.05），这与上述研究结论【23.27】一致，说明高Hcy血症与缺血性脑血管病密切相关；但是，不同病因和发病机制患者血清Hcy水平表达不同差异并无统计学意义（P>0.05），提示仅仅通过测定Hcy水平来判定急性脑梗死患者的病因和发病机制可能无临床指导意义。

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综上所述，高Hcy血症与脑梗死的发病过程密切相关，尤其是与LAA型脑梗死的关系更为密切，因此，采取措施降低Hcy水平，有可能延缓或逆转动脉粥样硬化发生、进展，从而预防脑梗死的发生。在CISS分型中，以LAA型构成比为最多、PAD型次之，提示ACI 病因分型以LAA、PAD为主。在临床上，对血浆Hcy 水平升高，但缺乏相关影像学及血管评估结果的而不能明确病因的急性脑梗死患者，其CISS分型可能更倾向于LAA或PAD，这将有利于提高临床治疗及二级预防的针对性。但在不同病因和发病机制的缺血性卒中患者中，血Hcy水平表达差异无统计学意义（P>0.05），提示对CISS分型的判定可能无指导意义。本试验因其他病因型缺血性卒中病例较少、且缺乏CS 病因筛查手段（如经食道超声心动图、发泡实验等），故有可能造成实验结果偏差，因此，尚需扩大样本量、进一步完善检查手段以验证本实验结果。

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参考文献

1  张秋霞，于伟涛，朱连建.高同型半胱氨酸血症与脑梗死的相关性分析.中国医药导刊，2013，15；1168-1169.

2  周瑶.高同型半胱氨酸血症与脑梗死及传统危险因素相关性的临床研究.吉林大学，2014.

3  彭小莲.高同型半胱氨酸血症与脑梗塞TOAST亚型关系及治疗研究.中国医药导刊，2012，14∶2075-2077.

4  那春燕.高同型半胱氨酸血症与脑梗死相关性分析.大家健康，2014,6:96.

5  中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014.中华神经科杂志，２０１５，４８:２５８-２７３. 

６ Ｗａｌｄ ＤＳ，Ｌａｗ Ｍ，Ｍｏｒｒｉｓ ＪＫ. Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ:evilence on causality from a meta-analysis. BMJ,2002,325:1202. 

7  Clarke R,Colins R,Lewington S,et al. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke;a meti-analysis.JAMA,2002,288:2015-2022. 

8  中华医学会神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志，1996，29379-380.

9  解洪荣，余飞，高伟明，等.卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南（第五部分）.中国卒中杂志，2014，9∶1024-1040.

10  Accimni R,Campolo L,Bartesaghi S,et al.High-performance liquid chro-malagraphie deermination of total plasma homocyseine with or without intemal standards.J Chromalogr A,1998,828:397-400.

11 Lentz SR,Erger RA,Daya S,et al.Folate dependence of hyperho-mo eysteinemia and vascular dysfunction in cystathionine beta syn these deficient mice. Am J Physiol Heart Circhysiol,2000,279:H970-975. 

12 Bem M, Saladino J, Sharp JS. Comversion of methionine into-homocysteie acid in heavily oxilized proteomies samples. Rapid Commun Mass Spectrom,2010,24:768-772.

13  贾会珍，刘玉峰，李维红，等.DL-2-氨基4-磺酸基-丁酸与金属离子相互作用的研究.光谱学与光谱分析，2007，27∶1291-1294.

14  Iomn E, Yusaf S, Arnoll MJ,et al. Homoeysteine lowering with folie acid and bvitamins in vascular dieease.N Engl J Med,2006,354:1567-1577.

15  张海彬.高同型半胱氨酸与脑梗死预后的相关性分析.中华高血压杂志，2015，23509510.

16  汪桂青，赵松耀，窦海玲.缺血性脑卒中的CES分型及危险因素分析.中国实用神经疾病杂志，2015，18∶81-82.

17  Adams HP,Bendixen BH,Kappel LJ,at al.Classification of subtype dacute Ischemic stroke. Definitions feor use in a multicenter clinical trial TOAST Trial of Org 10172 in Acule Stroke Treamem.Stmke,193,24:35-41.

18  Goldstein LB,Jones MR,MalcharDB,et al. Improwing the reli-ability of stroke subgroup classification usingthe trial of org 10172 in acute stroke trealmem(TOAST)critertia.Stroke,2001,32:1091-1097.

19  Gao S, Wang YJ, Xu AD, et al. Chinese ischemie stroke subclassi-fication.Front Neurol,2011,2:6.

20  王兰琴，魏秀娥，荣良群，等.急性脑梗死患者同型半胱氨酸和血脂水平变化及其相关性分析.实用心脑肺血管病杂志，2013，21∶21-22.

21  张蓓，周东，何兰英，等.急性脑梗死患者同型半胱氨酸水平和CISS分型的关系.西部医学，2015，27∶813-815.

22  吴霖浦，黄永新，陈林坤.同型半胱氨酸及超敏C-反应蛋白与急性脑梗死严重程度及分型的关系.广西医学，2016，38∶1285-1286. 

23  史哲，吴永辉，王拥军.血清同型半胱氨酸水平与急性脑梗死严重程度及中国缺血性卒中亚型分型的关系.中国动脉硬化杂志，2012,20:846-848.

24  刘利宁，李毓新，吉智，等.急性脑梗死患者CES分型与血同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白的相关性研究.海南医学，2016，27∶1747-1749.

25  汪桂青，赵松耀，窦海玲.缺血性脑卒中的CES分型及危险因素分析.中国实用神经疾病杂志，2015，18∶81-82.

26  刘美香，马丽丽，周凤琴，等.急性前循环脑梗死患者血清HCY、PIGF水平变化及其与CISS分型的关系.山东医药，2016，56∶52. 54.

27  张鹏，丛树艳，肖雪.血浆同型半胱氨酸水平对急性脑梗死严重程度的影响，中华医学峰会暨中华医学会神经病学分会第八届全国中青年神经病学学术会议论文汇编.