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★蒽环类药物心脏毒副作用很大？★ 别急，最新防治措施在这里！
蒽环类药物来历 1950年从浅绛红链霉菌培养液中发现了第一个蒽环类抗生素-紫红霉素、随后越来越多的蒽环类抗生素相继被发现。 目前常见的有柔红霉素、多柔比星、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素B、伊达比星、戊柔比星及米托蒽醌等。他们抗肿瘤谱广、疗效高，临床广泛应用于急性淋巴细胞白血病等血液系统疾病和霍奇金病、肺癌、乳腺癌、胃癌和淋巴瘤等实体肿瘤的化疗中。 心脏毒性反应分类 随着使用累积剂量的增加，其心脏毒性反应愈加明显，甚至会危及生命。根据毒性时间差异可分为三类： （1）急性: 在给药后几小时至几天内出现，常表现为心内传导紊乱和心律失常。 （2）慢性: 在化疗的1 年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰和（或）心肌病，多不可逆。 （3）迟发性: 在化疗数年后发生，可表现为心力衰竭、心肌病及心律失常等。 心脏毒性产生机制 蒽环类药物产生心脏毒性的机制非常多，主要包括： （1）拓扑异构酶导致的双链DNA 断裂，进而导致 p53 激活、线粒体功能紊乱、活性氧生成、氧化应激，细胞功能紊乱和凋亡。 （2）钙失调引发的心律失常。 （3）铁离子代谢紊乱而引发心肌细胞损伤或坏死。 （4）神经调节蛋白生长因子 1 /ErbB 通路引起的能量代谢障碍。 （5）P13K/Akt信号途径、p53途径、TNF-α、p38 MAPK介导细胞凋亡。 除此之外，β肾上腺素能受体，Toll受体，腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，microRNA和线粒体自噬等也与蒽环类药物诱导的心脏损伤有密切联系。 心脏毒性监测手段 所以使用蒽环类药物时对于心脏毒性的监测显得尤为重要。检测的手段包括： （1）160例受研究患者高敏肌钙蛋白I( hs-TnI)在化疗早期就可能出现血清 hs-cTnI 水平升高。 （2）B 型利钠肽P( BNP)的水平变化与心脏毒性呈正相关。 （3）在80例使用蒽环类药物化疗的血液恶性肿瘤患者中，于化疗后出现心脏毒性的患者，55%在化疗期间心电图出现异常像ST-T段改变、T波异常、窦性心动过速、Ⅰ度房室传导阻滞等。44例使用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者化疗后心电图较化疗前QT间期离散度明显延长(P＜0．05)。 （4）左心室射血分数（LVEF）在50%～59%的患者的超声心动图，左心室舒张末期容积(LVEDV)和整体纵向应变(GLS)可以帮助预测严重心脏不良事件的发生，但不作为早期检测。 （5）心肌内膜活检镜下可见胞质内脂质堆积、线粒体皱缩或扩大，或出现相应心肌纤维化等特征性表现但不作为常规手段。 心脏毒性的预防与治疗 针对蒽环类药物心脏毒性的预防与治疗尤为重要： （1）根据个体情况限制使用剂量：累积剂量限制为，D0x<550 mg／m2 、EPI<900 m/m2、DNR<550 mg／m2、IDA<290mg/m2、ACM<2000 m/m2、MITl<60 m/m2等。 （2）改变给药方式，通过多次或小剂量持续输注从而有效降低药物峰浓度，还可微量泵入表阿霉素减轻心脏毒性。 （3）改变药物剂型使用缓控释制剂（包括脂质体、免疫结合物，毫微粒和毫微球等胶体微粒释药系统）可增强靶向性，减少蓄积。  （4）使用化学药物治疗： ✴抗氧化剂褪黑素与维生素E有一定保护作用，黄酮类化合物(如槲皮素、单体HER、quercitrin槲皮苷等)，除有抗氧化作用外，还具有铁螯合作用和碳酰还原酶抑制作用； ✴钙拮抗剂维拉帕米； ✴线粒体保护剂西红花酸； ✴细胞凋亡抑制剂1，6-二磷酸果糖；小分子激酶抑制剂普纳替尼(ponatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、索拉替尼(sorafenib)； ✴FDA认为铁离子螯合剂右丙亚胺可在治疗期间进行预防保护； ✴血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/转化酶抑制剂( ARB /ACEI) 可扩张外周血管、减轻心脏后负荷和耗氧量和β受体阻滞剂可抑制抑制氧自由基的形成和脂质过氧化，坎地沙坦可预防早期左心室功能下降，联合卡维地洛可预防蒽环类药物治疗乳腺癌引发心脏毒性的风险，改善化疗期间心电图、心动图、肌钙蛋白水平及毒副作用，用药前7d～6个月给予口服依那普利可有效地保护心脏的收缩和舒张功能； ✴醛固酮拮抗剂螺内酯与蒽环类药物同时应用时对心肌的收缩和舒张功能均有保护作用； ✴他汀类药物具有抗炎、抗氧化及抗纤维化，还能增加药物敏感性双向调节。 （5）使用中药治疗： ✴加用心脉隆注射液可显著降低左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径、左心室射血分数，及抑制血浆肌钙蛋白、B型利钠肽、肌红蛋白升高； ✴化疗结合稳心颗粒显著降低心电图异常及 ST-T 改变、房性/室性早搏、心房颤动、窦性心动过速发生率和血清 CK、CK-MB 和血浆 cTnI 水平； ✴黄连阿胶汤可降低化疗患者 NYHA心功能分级程度，提高左心室血分数，改善心肌耐受性。 除此之外，参芪扶正注射液、通络宁心汤、益气养心汤、四逆汤也都有一定的预防保护作用。银杏叶提取物(EGb761)、黄芪、黄芩苷、水飞蓟宾、刺五加叶皂苷都能通过调控体内自由基的平衡来对抗心脏毒性，家蚕、槲皮素、贝那普利和多柔比星联用能显著降低DOx的心脏毒性和肾脏毒性，改善充血性心力衰竭的临床症状。 （6）将无机硝酸盐作为日常饮食补充剂可显著减轻蒽环类抗生素引起的心肌细胞损伤和功能障碍。 [1]孙海楠,杨欢,李艳芬,李美凤,黄宇虹,王瑞华.蒽环类化疗药物所致心脏毒性的研究进展[J].医学理论与实践,2021,34(24):4251-4253. [2]顾觉奋.蒽环类药物心脏毒副作用机制及防治措施的研究进展[J].国外医药(抗生素分册),2015,36(06):241-248+255. 编辑：周天苗 爱都给你，【点赞】和【在看】都给我 |
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