 神经源性膀胱儿童的医疗照护需多学科的持续关注。主动管理与期待管理的最佳时机选择存在争议。 研究显示即使进行了密切的期待治疗，在16年的随访中，60例中有11例需要加强治疗，58例中有7例总肾功能下降。其中2例较为严重。因此治疗过程中，脊柱裂患者应考虑到这一点。生活质量与尿失禁有关，与脊柱闭合不全的类型和水平以及尿液分流的存在与否无关。 为了减少神经、骨科和泌尿系统的问题，尽早进行胎儿开放和内窥镜手术治疗脑膜脊髓膨出，以闭合缺损。两个欧洲系列研究显示，开放式宫内闭合术对33%出生后的头2-3年者有益处。但照护人员应意识到其有发展为神经源性膀胱的风险，所有患者都需定期和密切的随访，包括UD。 一、临床处理 1 早期间歇导尿治疗 出生后开始间断导尿(IC)，神经外科医生修复婴儿的所有缺损，可以减少肾脏并发症以及膀胱扩大术。如没有出口梗阻征象，可有选择的延迟手术，但应用超声或UD密切监测尿路感染和尿路改变。 照护人员在新生儿期使用清洁间歇导尿(CIC)程序，随着年龄的增长患儿逐渐接受该治疗。多达90%的患者将进行CIC治疗。 Cochrane综述和研究表明，使用无菌或清洁技术、涂层或无涂层导管、单一(无菌)或多次使用(清洁)导管、自我导尿、他人导尿或通过任何其他方法会影响UTI的发生率仍缺乏证据。从导管的微生物环境来看，使用亲水性导管有减少潜在致病菌的趋势。对亲水导管的使用满意度较好。基于目前的数据，尚不能说明一种导管类型、技术或方法比任何其他导管更好。 2 药物治疗 (1)抗毒蕈碱/抗胆碱能药物 抗毒蕈碱/抗胆碱能药物可减少/防止逼尿肌过度活动，降低膀胱内压力。其效应和副作用取决于M1-M5受体的分布。膀胱中存在M2和M3亚型。 奥昔布宁是最常用的药物，成功率高达93% 。但由于剂量依赖性副作用(如口干、面部潮红、视力模糊热耐受等)限制其使用。 对严重副作用者，考虑膀胱内给药，长期研究结果表明膀胱内给药具有良好的耐受性和有效性。且膀胱内给药阻断了肠道首过消除，可显著提高生物利用度。 经皮给药可导致血浆N-去乙氧基丁酸与奥昔布宁的比率显著降低，但41例中有12例存在治疗相关的皮肤反应。与奥昔布宁相关的中枢抗胆碱能不良反应也应重视。 一项双盲交叉试验及病例对照研究，显示对儿童的注意力和记忆无有害影响。托特罗定、索利非那辛、非索替罗定、氯托倍他啶和丙哌维林及其组合也可用于儿童。 奥昔布宁的口服剂量0.2mg/kg，每日3次。膀胱内剂量0.7mg/kg/天，经皮给药1.3-3.9mg/天。 其他药物的剂量为：托特罗定0.5-4mg/天，分两次给药，索利非那新1.25-1 mg/天(单剂量)，非索替罗定4-8mg/d(单剂量)，普吡维林0.8mg/kg/天，分为两次剂量，曲司氯铵从5mg 3次/日到15mg 3次/日。除奥昔布宁外，所有其他抗胆碱能药物均为超说明书使用，应向照护人员说明。 早期预防性应用抗胆碱药治疗显示肾恶化的发生率较低，需行膀胱扩大术发生率较低。有研究显示，儿童(>5岁)和青少年研究中，β3激动剂如米拉贝格隆作为辅助治疗是有效和安全的。 (2)α-肾上腺素能拮抗剂 α-肾上腺素能拮抗剂可促进神经源性膀胱的排空。 每天给予多沙唑嗪初始剂量为0.5-1.0mg或盐酸坦索罗辛(0.0002-0.0004mg/kg/天)或高剂量(0.0004-00008mg/kg/天)显示耐受性良好，但也有研究显示无效。 (3)A型肉毒毒素 A型肉毒毒素注射：对难治神经源性膀胱，使用皮下注射或肌肉内注射A型肉毒杆菌毒素是一种治疗选择。在儿童中，32-100%的患者实现控尿，最大逼尿肌压力降低32%到54%，最大膀胱容量从27%增加到162%。28%-176%膀胱顺应性改善。 肉毒杆菌毒素A对明显过度活动的膀胱更有效，而对于顺应性差的膀胱反应不佳。注射到三角区可避免返流和上尿路损伤；是否还有其他益处尚需进一步研究。 肉毒杆菌毒素A最常用的剂量是10-12U/kg，最大剂量在200U-360U之间。一项随机试验表明，与50或100IE相比，200IE在降低膀胱压力和增加膀胱容量方面具有更大的疗效 。在一项研究中，肉毒杆菌毒素A在3-12(0-25)个月内有效，重复注射疗效可长达10年 。 尿道括约肌肉毒毒素A注射已被证明能有效降低尿道阻力和改善排尿。因证据低，不能推荐常规使用降低出口阻力，可以作为难治性病例的一种替代方法。 (4)神经调节 膀胱内电刺激膀胱、骶神经刺激和经皮神经调节仍是实验性的，在临床试验之外不能推荐。硬膜内躯体神经到自主神经的吻合也是不推荐。 (5)尿道扩张 目的是通过在全身麻醉下扩尿道张外括约肌至36 Charr来降低膀胱逼尿肌渗漏点压力。一些研究表明在女性中，这种方法是安全的，对于有选择的患者是有效的。 (6)膀胱造口术 膀胱造口术是降低儿童/新生儿膀胱压力的一种选择。如果照护人员不愿IC和/或IC时尿管很难通过尿道可选择。上尿道扩张或感染应考虑行膀胱造口术。对一些病人来说，为防止感染和肾脏恶化是很好的长期解决方案。 缺点是老年患者难以固定和维护收集尿液器具。膀胱造口术引流管定期夹闭是另一种选择，但在平均37个月随访中，并发症发生率主要是尿路感染)高达34%。 3 大便失禁的处理 神经源性膀胱的儿童常神经源性肠道异常。大便失禁对生活质量有更大的影响，因气味而被孤立。治疗目的是获得一个平稳、规律的肠道排空，实现控便功能。根据随着时间改变、患者需要调整方案。 起始大便失禁的治疗常用的方法是给予轻度的泻药，如矿物油，联合灌肠以促进肠道内容物的清除。为在特定时间每天排便一次，可用直肠栓剂以及父母或照顾者的手指肛门刺激。 经肛门冲洗是重要的治疗方法之一。定期冲洗可显著降低90%患者大便失禁的风险。灌洗引起肠穿孔的风险估计为1例/50000。在儿童时期，大多数依靠照顾者的帮助。 经肛门冲洗变得困难或不可行时，使用MACE造口顺行冲洗(Malone顺行节制灌肠)是一种选择，可以放置在左腹。 在一项对105例MACE造口患者的长期研究中，69%例患者的肠道管理成功。开始使用生理盐水，但有些改用GoLYTELY (PEG 3350和电解质溶液)。34%的患者需要添加剂(biscodyl、甘油等)。63%患者发生造口并发症(感染、渗漏和狭窄)，33%需要手术翻修，6%最终需要改道造口。此外，需要告知患者顺行冲洗至少需要20-60分钟。 4 尿路感染 尿路感染常见于有神经源性膀胱的儿童。大多数欧洲医学中心对神经源性膀胱儿童行CIC的预防、诊断和治疗UTI尚无共识。超过一半的CIC患儿出现菌尿，但无症状的患者不需要治疗。 研究表明，持续抗生素预防(CAP)可产生更多的细菌耐药，无抗生素预防的细菌耐药降低。一项包含20名患者的队列研究证实：持续的抗生素预防不能预防有症状的尿路感染和新的肾瘢痕形成，但增加了细菌耐药的风险。 一项对20名儿童进行的随机研究表明，蔓越莓胶囊显著降低尿路感染率和菌尿率。如果存在VUR，当患者出现尿路感染复发时，应开始预防性应用抗生素。 (1)尿路感染与清洁间歇导尿 无症状菌尿的发生率在42%-76%。对40例神经源性膀胱患儿的交叉研究表明，CIC导管重复使用三周与一周相比，菌尿的患病率从34%增加到74%(研究开始时60%)。在18周里，患者未出现发热性尿路感染。对CIC的神经源性膀胱患儿进行CAP治疗并无医疗益处。对于复发性尿路感染的患者，膀胱灌注庆大霉素或新霉素/多粘菌素可能是一种选择。 (2)返流 神经源性膀胱继发性返流增加肾盂肾炎的风险，治疗主要与膀胱功能有关，包括抗胆碱能治疗、CIC治疗，以后可能会行膀胱扩大术。中早期和治疗后患者低压影像尿动力学检查显示持续返流的发生肾盂肾炎的风险较高。 肠膀胱扩大术前出现高度返流的术后有较高的持续性症状返流风险。对于症状性严重返流，尤其是在膀胱低压严重返流患者，应与患者/照护人员探讨同时行输尿管膀胱再植术。与成功率更高的开放手术相比，平均随访4.5年后内镜治疗失败率高达75%，但开放手术可能会增加梗阻的风险。 5 性功能 性功能在儿童时期不是问题，随着年龄的增长，性功能变得越来越重要，但在临床中往往被忽视。脊髓发育不良患者确实有性接触。有脊膜脊髓膨出的女孩性早熟多见。 在荷兰和美国的研究中，女性性活动比男性更活跃，病变程度是性活跃的主要影响因素。西地那非可改善80%男性勃起功能。对于L3以下病变和感觉紊乱患者行神经吻合手术(腹股沟神经和阴茎背神经)仍是实验性的治疗。有17-25%的患者与医生谈论性行为，25-68%告知有生殖功能。 尿控起着重要作用。一项研究中，11例性功能正常的女性中有9例有尿控正常，而59例性功能障碍的女性中有50例存在尿失禁。因此，建议小儿泌尿科医生应尽早关注青少年的性功能问题。 6 膀胱扩大术 如果保守治疗(肉毒杆菌毒素A)不能保持良好容量和顺应性的低压储尿膀胱，则应行膀胱扩大术。回肠和结肠段可用于扩大材料。 肠膀胱成形术增加膀胱容量，降低储存压力，改善UUT引流。原位或腹壁膀胱流出道手术可达到良好的可接受的控尿率。对于那些不能通过尿道进行CIC的患者，应提供腹壁皮肤通道。 对10例患者研究表明，胸段硬膜外镇痛是一种安全有效的选择，有助于下尿路重建术后疼痛处理。此类手术并发症和再手术率很高，在美国外科学院的全国外科质量数据库中，30天的所有事件发生率约为30%(23-33%)，短时间内再次手术率为13%。 随着随访时间的推移，预期寿命长的患者并发症发生率明显增加。儿科健康信息系统的10年累计并发症发生率显示，膀胱破裂的发生率高达6.4%，小肠梗阻的发生率高达10.3%，膀胱结石的发生率高达36%。超过三分之一的患者出现肾盂肾炎，再加重率高达13%。膀胱穿孔是最严重的并发症之一，发生在3-13%。胃肠道和泌尿外科手术后VP分流感染的发生率在0-22%之间。 考虑手术并发症同时，还须考虑肠段膀胱的代谢并发症，如酸碱平衡失衡。维生素B12水平降低和骨密度降低，肠段切除后，大便次数和腹泻会增加，较为少见发生继发性恶性肿瘤。 因此需对这些患者进行终身随访，随访内容包括体检、超声、血气分析(pH和碱剩余)、肾功能和维生素(如果使用回肠)。术后10年内镜评估虽然不符合成本效益，但可以预防某些癌症进展。Woodhouse等不建议术后15年内进行膀胱镜检查。每年膀胱镜检查评估的真正价值尚未被研究证实。膀胱扩大术后的尿动力学检查仅适用于手术后上尿道扩张和/或尿失禁没有改善的情况。 输尿管膀胱成形术可避免肠道膀胱成形术的副作用。小的膀胱收缩合并无功能的肾输尿管严重扩张非常罕见的。该技术由Eckstein 1973年描述；成功率取决于所选择的患者，再次行扩大术率达73% 。 7 膀胱出口手术 目前尚无有效的药物可增加膀胱出口梗阻。α-肾上腺素能受体对膀胱颈的刺激尚未有效报道。 (1)自体筋膜或人工吊带 使用自体筋膜或人工吊带，可获得40-100%的控尿率。在大多数情况下，可与膀胱扩大术联合实施。通过重建的膀胱颈或被吊带压迫的尿道导尿管插入术并不容易；外科医生将这种方法与导尿管插入的通道结合起来。 与自体吊带相比，经尿道CIC女性人工吊带并发症发生率高。男性中，人工吊带是一种选择，但缺乏长期结果，现归类为实验性的，在研究中进行。 (2)膀胱颈重建 膀胱颈重建主要用于膀胱外翻者，效果尚可。神经源性膀胱的儿童中，结果不佳。大多数患者中难以通过尿道进行CIC，需手术造口插入尿管。膀胱出口手术后仍尿失禁的患者，选择可控尿管闭合膀胱颈。悬吊术联合尿道延长术可改善控尿率。 尿道堵塞膨胀剂的成功率很低(10-40%)，大多数情况下作用短暂。但不会对以后的外科手术的结果产生不利影响。 膀胱颈闭合是完全性尿失禁最后治疗手段。女性是在膀胱颈和尿道之间横断，男性在前列腺上方保留神经血管束情况下横断。此方法控尿确切，可与腹壁膀胱造瘘同时作为治疗的首选或次选。并发症发生率高达30%以上，膀胱输尿管瘘/膀胱阴道瘘发生率高达15%，如果患者CIC和膀胱冲洗依从性差，膀胱结石、膀胱穿孔、上尿路功能损害加重的风险高。 对于仅行膀胱颈手术的，有>30%患者需行膀胱扩大和/或> 30%患者需注射肉毒杆菌毒素A；一半患者在这段时间内发生了新的上尿路损伤。对膀胱容量和膀胱顺应性良好且无膀胱扩大指征的患者，40%以上的患者以后需要扩大膀胱。因此，需要对这些UD进行密切随访，避免上尿路损伤和慢性肾功能衰竭。 8 尿管可插入的皮肤通道 大多数神经源性膀胱患者需要CIC。如果不能做到，或者通过尿道尿管插入费时费力，行腹壁皮肤造口引流膀胱尿液，对于坐轮椅需导尿或依赖他人的导尿者更为合适。长期研究中发现，与通道的类型相关词狭窄或尿失禁引起的再手术率可高达50-60%。 造口可放置在脐部或右下腹壁，采用VQZ成形术。术前应仔细评估: 病人能轻易接触到造口非常重要的。如有严重的与肥胖有关的脊柱侧弯，须将造口其放置在上腹壁。 9 控尿和尿失禁皮肤尿流改道 对不愿或不能行CIC，以及因上尿路功能恶化或由于社会原因需要尿流改道的患者应考虑尿流改道。儿童和青少年中，结肠导管相比回肠导管并发症更少。全膀胱替代术极少用于儿童和青少年，但对于有继发性恶性肿瘤或尿流改道并发症的成人可行全膀胱替代术。任何类型的膀胱和膀胱流出道手术均应在有丰富技术经验的中心进行，并由经验丰富的医护人员进行术后随访。 二、随访 神经源性膀胱患者需终身随访，包括泌尿神经和骨科方面。须定期检查上、下尿路。对于上、下尿路功能改变者建议进行完整的神经系统再检查，包括全脊柱MRI检查，以排除继发性脊髓栓系或脑积水恶化。如果有某些神经系统的变化，应对泌尿道进行全面检查。 对于使用肠段进行尿路重建的患者，须定期检查肾功能、酸碱平衡和维生素B12状态，避免代谢并发症。神经源性膀胱伴或不伴肠膀胱扩张术患者发生继发性恶性肿瘤的风险增加。患者需了解这种风险和诸如血尿的可能征像。虽没有足够资料来发现继发性恶性肿瘤，合理的随访时间(例如10-15年)及每年进行一次膀胱镜检查可考虑。 三、病人自我管理 由于患者的自我管理来自父母、照顾者和患者日常生活的各个方面，应鼓励患者加入这些管理。 作者简介  张培新 泌尿外科学硕士，泌尿外科主任医师，现就职于新疆维吾尔自治区人民医院泌尿中心生殖医学中心。 中华医学会男科学分会男性生殖与不育学组委员，中华预防医学会生育力保存专委会新疆分会常务委员，中国性学会男性生殖分会委员，中国性学会生殖检验分会委员，全国非公有制医疗协会生殖医学会委员，新疆医学会医疗事故技术鉴定库专家，新疆维吾尔自治区科技厅重大研发项目评审专家，人社厅劳动能力鉴定专家库成员，《新疆医学》杂志审稿专家。主持自治区自然基金项目一项，主持及参与自治区人民医院科研课题3项，在国内核心专业期刊发表学术论文10余篇，目前主要专业方向为泌尿结石及生殖男科。 编辑：邓晓君 审核：王欣 终审：郭涛 |
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