文章简介
研究背景：肿瘤是一个分子以及表型异质的细胞群。同一肿瘤内存在多个癌细胞群，这个细胞群有共同的祖先，但是在肿瘤进展中也获得独特的变化。基于达尔文的生物进化论，肿瘤的进化可以被看作：在多个突变诱因存在情况下，「DNA 出现随机且被动的突变，其中一小部分会为」细胞「提供某种优势」（通常被认为是增殖或生存优势）。即癌症进化是由随机出现和体细胞 DNA 突变的功能选择决定。 但不仅基因型能影响肿瘤的进化，表观遗传修饰也可以维持肿瘤细胞的异质性。表观遗传重编程可以导致细胞状态的变化，并实现“细胞可塑性”。 从这个角度来看，「表观遗传异质性和细胞可塑性也可以体现肿瘤进化的特征」，该文章从多个角度探索影响肿瘤进化的影响因素，并探索其在癌症进化和适应中的作用。 研究内容：癌细胞的可塑性
同时，这个EMT是可逆的，同一细胞谱系可以经历EMT和MET；涉及复杂的表观遗传和转录重编程，可以通过与肿瘤微环境的相互作用诱导。EMT 可塑性重编程涉及几种转录因子 (TF)（最著名的是 Snail、Zeb 和 Twist）的协调作用，它们的激活是协调的，不一定是同时的，相同的可塑性表型可以通过「异质转录和表观遗传修饰」来实现 应用bulkRNA-seq来量化EMT和MET的转化是出现两个挑战：
EMT的去分化状态可以使细胞获得干细胞特征并产生新的CSC，并且这种可塑性的进化过程可以从细胞形态的变化上展示。可塑性特征可能取决于起源细胞、致癌变异、与肿瘤微环境的相互作用以及治疗干预。此外，随着癌细胞群朝着实现不同目标的方向发展，可能需要进化权衡。 临床治疗导致的进化轨迹全身化疗是治疗肿瘤的重要手段，虽然能够有效的预防或者延缓肿瘤进展，有效避免肿瘤细胞逃避，但是这个选择压力也造成了肿瘤细胞的进化。大部分患者在接受手术治疗后会进行额外辅助治疗，另一方面还有一部分患者会通过新辅助化疗来进行去除肿瘤细胞。通过关注一些驱动基因，可以有效靶向肿瘤细胞，但是治疗还是有限的。同时，「治疗还会通过基因 ITH 和进化通过预先存在或新出现的抗性机制促进疾病复发。」 另一方面，在环境突然剧烈变化时，表观遗传学也快速转变，转录可塑性和表观遗传记忆在适应进化的过程中发挥作用，以应对肿瘤微环境（治疗和转移）的快速破坏性变化。 休眠细胞的非遗传适应HR+乳腺癌的ER能够促进细胞增殖，但是在HR+乳腺癌患者中，ER的突变频率却很低（约 1%），即抗性是获得性的，因此无法针对该基因设置靶向突变治疗，而应该利用表观遗传进行靶向。 ERα 乳腺癌细胞会适应治疗，同时利用非遗传机制在最小残留疾病阶段处于休眠状态。这提倡对激素依赖性癌症的突变时间线进行改进，恢复增殖将恢复更传统的突变过程，从而为达尔文进化提供支持。 在治疗压力下选择/诱导休眠。在激素水平低的时期（青春期前和绝经期后），依赖雌激素的细胞似乎以一种延长的休眠状态（深灰点）。而内分泌治疗有效地模拟了激素剥夺，可能是组织特异性发育途径的重启（即通过诱导/选择的休眠，在低激素循环期间保存激素感应的ERa休眠）。 肿瘤患者接受内分泌治疗，诱导临床反应直至最小残留疾病（ERα阳性），这些 ERα +细胞经过发育编程，可以对激素机会做出反应，同时它们还必须能够承受长时间的生理激素剥夺。患有 ERα +乳腺癌的个体可能具有一小部分能够恢复到休眠的祖细胞表型，这些表型可以逐渐适应新的条件，直到这些细胞苏醒并恢复增殖和突变过程。另一方面，在某些情况下也可能发生不可遗传的可塑性，治疗会调节TF的水平至耐药表型。 单细胞随时间的进化
由于表观遗传修饰被认为有助于转录状态的可遗传传递，因此它们更加稳定且可追踪。组蛋白 3 赖氨酸 27 乙酰化 标记的bulk ChIP-seq 信号解卷积为克隆和亚克隆信号，并表明肿瘤的表观遗传克隆景观在进展和治疗过程中演变。 单细胞多组学、空间基因组学和谱系追踪方法是研究肿瘤进化机制平衡和相互作用的主要方法。 结论
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「“癌细胞可塑性”研究最多的是上皮-间质转化（EMT）及间质-上皮转化（MET），而癌症中的 EMT 与癌症干细胞 (CSC) 的出现直接相关。」E-cadherin的下调和vimentin，N-cadherin的上调在肿瘤细胞中很常见，这些导致细胞粘附丧失，迁移潜力和侵袭性增加。
基因层面上：克隆可以定义为基因相同的细胞群或表现出相同功能突变集的细胞。可以根据细胞群中单核苷酸变异的扩张和收缩波来重建历史并可能预测疾病的走向。
