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原发性中枢神经系统(CNS)生殖细胞肿瘤(GCT)包含不同亚型的肿瘤，目前仍对其知之甚少。在北美，生殖细胞肿瘤（GCTs）约占小儿和青少年患者的原发性脑肿瘤的1%。生殖细胞肿瘤(GCT)可以作为纯的亚型或混合的亚型出现;它们被分为最常见的亚型生殖细胞瘤（germinomas ）和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(non-germinomatous germ cell tumors，NGGCTs)， NGGCTs约占生殖细胞肿瘤（GCTs）组成的三分之一，包括畸胎瘤（teratomas）、胚胎癌（embryonal carcinomas）、绒毛膜癌（choriocarcinomas）和卵黄囊肿瘤（yolk sac tumors）.。 尽管对原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤的病因尚不完全清楚，但其各种亚型都呈系谱（lineage-related ）相关，可能涉及祖生殖细胞（progenitor germ cells），这些祖细胞未能迁移（migrate）并被困在（trapped in） 中线位置。原发性中枢神经系统生殖细胞瘤最常发生在松果体区，但也可发生在其他区域。出现的症状包括头痛、Parinaud综合征、尿崩症（diabetes insipidus）、性早熟（precosious puberty）、共济失调（ataxia ）或偏瘫（hemiparesis）。原发性中枢神经系统生殖细胞瘤的诊断可能很困难，而且常常延误。各种影像学研究和肿瘤标志物可以辅助作出明确的诊断。治疗方案因生殖细胞肿瘤的亚型的不同而不同，也可能因医生和医疗机构的不同而不同。生殖细胞瘤预后良好，总生存率超过90%，非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCTs）生存率仅为40-70%。 化疗和放射治疗是生殖细胞瘤最有效的治疗，而但除成熟畸胎瘤，常仅通过手术即可治愈以外，非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCT）通常需要联合手术切除，化疗和放射治疗。伽玛刀放射外科治疗是一种很有前途的治疗方法，也是一种有效的附加治疗方法。细胞和分子分析正试图进一步明确不同的生殖细胞肿瘤亚型，并帮助指导不同治疗靶点的开发，以改善治疗和预后。 2018 年3月《Medical Research Archives》杂志刊载美国印第安娜大学医学院的Kaleigh Fetcko, 和 Mahua Dey撰写的综述《原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤：回顾和进展Primary Central Nervous System Germ Cell Tumors: A Review and Update》（DOI:10.18103/mra.v6i3.1719. ）。
治疗 原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤的治疗可以多种多样，但通常包括多模式治疗计划。单纯靠化疗而不进行放射治疗只会带来无效的治疗结果导致复发率的增加和更糟糕的效果。此外，当化疗方案为包括基于顺铂（cisplatin） 或异环磷酰胺（ifosfamide） 的方案时，尿崩症是出现并发症的危险因素。当患者接受放射治疗时，生存率显著提高。仅行放射治疗就为患者提供了极好的生存帮助，但随后可能导致继发性恶性肿瘤或神经认知和神经内分泌的后遗症，如处理速度（processing speed） 降低、工作记忆（working memory）衰退和视觉记忆（visual memory ）减退。 生殖细胞瘤（Germinomas） 仅通过放射治疗或最近的新式辅助化疗联合放射治疗实际上是可以治愈的。一项研究指出，24例中枢神经系统(CNS)生殖细胞瘤患者接受低剂量照射和包括卡铂（carboplatin） 、依托泊苷（etoposide） 、异环磷酰胺（ifosfamide） 在内的不同化疗药物治疗的结果；他们发现5年无进展生存率为96%，总体生存率为100% 。Bouffet和他的同事们还发现，局部放疗联合化疗联合治疗无转移的生殖细胞瘤的生存率非常高。环磷酰胺（Cyclophosphamide） 是另一种正在研究的用于治疗生殖细胞肿瘤（GCTs）的药物，被认为是一种可行且耐受良好的附加治疗方案。此外，治疗前和治疗后的神经心理和神经认知测试在平均38个月和后续189个月的随访中没有发现存在显著差异。更具体地说，因为大多数生殖细胞瘤会在脑室系统内复发，因此，生殖细胞瘤的治疗从高剂量的全脑全脊髓照射(craniospinal irradiation， CSI)发展到现在是进行包括以铂剂为基础的（platinum-based）化疗，接着对肿瘤瘤床和整个脑室系统进行强化放射治疗（boost radiation ）。口服依托泊苷也可用于常规化疗和放疗后中枢神经系统生殖细胞瘤的姑息性治疗；已注意到其他难治性或复发脑肿瘤儿科患者使用上述姑息性治疗的效应。 只有20-40%的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT)仅通过放射治疗能得到有效控制，因此，在可能的情况下，除了手术全切除外，还需要化疗和放射治疗。非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT)患者，接受放射治疗前行化疗能使生存率提高到60-70%。治疗NGGCT最有效的药物包括卡铂(carboplatin）、顺铂（cisplatin）、依托泊苷（, etoposide）、吉西他滨（ gemcitabine）、异环磷酰胺（ifosfamide）、紫杉烷类（ taxanes）、长春花碱（vinblastine）。Masutani等报道使用卡铂或顺铂联合依托泊苷治疗作为生殖细胞瘤或中等预后（intermediate prognosis）的NGGCTs的有效方案，但即使使用异环磷酰胺-顺铂-依托泊苷也不能控制NGGCT的预后不良。除了成熟畸胎瘤外，单纯的手术切除尚不足以治疗NGGCTs。虽然在美国和日本也有类似的最终结果，但在日本，手术比在美国更经常被采用纳入生殖细胞肿瘤的治疗方案中。然而，在日本，化疗和放疗结束后再行手术切除更为普遍，而化疗后再行手术通常在美国和欧洲开展。未成熟畸胎瘤对顺铂化疗方案的反应通常较差，但为了获得更好的疗效，仍需要化疗联合放疗，并在可行的情况下结合进行手术切除。 在美国，全脑全脊髓放疗（CSI）和对肿瘤瘤床的强化（boost)）放射治疗通常应用于NGGCT的治疗；虽然日本的治疗方案更倾向于在肿瘤部位和病灶周围局部区域使用放射治疗治疗中等预后（intermediate prognosis）的 NGGCTs，但是推荐使用全脑全脊髓放疗CSI治疗预后较差的NGGCTs。欧洲的标准性治疗是用局部放射治疗对非转移性NGGCT进行治疗。一项研究发现，全脑全脊髓放疗（CSI）与预后较差的NGGCT的总体生存率显著提高有关，提出使用全脑全脊髓放疗CSI的照射剂量应大于36y，原发肿瘤部位照射剂量应 使用≧54Gy。此外，Khafaga等的报告中，肿瘤受照剂量大于50Gy是改善效果的作用较好。一些研究发现，在化疗和放疗后行手术切除残余肿瘤的生存率增加，认为手术在治疗NGGCT中起着重要作用，尤其是在初始进行化疗和放疗后放射影像学上效应失败的情况下。Kochi等对11例NGGCT患者进行化疗和全脑/全脑室放疗，并对肿瘤瘤床进行强化放疗，并再行手术全切除任何残留肿瘤;这一方案使5年的总生存率达到91%。然而，Jinguji 等发现，包括全脑放疗和化疗前后行手术全切除在内的首选治疗策略提供了有效的治疗效果。根据Delphi共识，非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT)的治疗应包括化疗和放疗，其中全脑全脊髓放疗CSI专门用于转移性疾病的治疗和切除手术后残留的肿瘤。 内镜下第三脑室造瘘术(Endoscopic third ventriculostomy，ETV)应予考虑，因为它已经被证明在治疗脑积水和获得肿瘤活检方面比开颅手术或脑室外引流能提供更为优越的安全性、诊断有效性，并能降低并发症率和降低死亡率。Delphi 共识一致赞成，在可行的情况下，内镜下第三脑室造瘘术ETV在治疗梗阻性脑积水方面优于其他手术干预措施。在非紧急情况下，颅内压得到很好的控制时，内镜下第三脑室造瘘术ETV是理想的治疗方式;然而，需要考虑的风险包括穹窿的病变和用于肿瘤诊断的组织样本不够，尤其是没有升高的激素标记物来帮助诊断的混合性生殖细胞肿瘤GCT。对开颅手术切除的益处仍存在争议。虽然有些报告说，无论手术切除的范围如何，任何亚型之间的生存率间不存在显著差异。但另一些结论认为，进行积极根治性切除而非活检或次全切除，NGGCTs患者的生存率提高。然而，生殖细胞瘤几乎从来不需通过手术切除来治疗，除非在使用其他治疗方法后肿瘤持续存在残留。 伽玛刀放射外科(GKRS)是另一种正在进行研究的干预方法，可能为生殖细胞肿瘤（GCTs）的治疗带来益处。虽然没有进行过前瞻性研究，但一项回顾性研究发现，在治疗6个月后平均松果体区肿瘤体积缩小约一半；39%的患者在治疗后1年，肿瘤完全消失。明确诊断的生殖细胞肿瘤（GCTs），3年和5年生存率分别为62.4%和54.4%，3年和5年的局部肿瘤控制率分别为88%和77.27%。Huang等观察到接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的NGGCT患，者5年生存率增加。应该对GKRS进一步研究，但作为一种额外的治疗选择似乎相对有效。原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤的治疗总结见表3。
干细胞治疗是治疗原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤的另一个正在探索研究的领域。使用高剂量化疗联合自体干细胞移植(autologous stem cell rescue，ASCR)的设想是想要消除或至少减少对患有脑肿瘤的少年儿童受照的辐射剂量，以减少长期副反应的风险。Tada等在6例NGGCT患者接受化疗、放疗和手术切除后对其进行ASCR治疗。所有患者在确诊均生存1 - 7年，一般状态良好地生活着;然而，6例患者都出现轻度肝功能异常，且有一半的患者伴有听力障碍。Delphi共识一致认为，对复发的恶性NGGCT，应采用高剂量化疗，随后进行造血干细胞移植，并在可能的情况下进行手术和放疗。另外，一份病例报道提到使用树突状细胞免疫疗法（dendritic cell-based immunotherapy） ，其中一名22岁的男性生殖细胞瘤患者接受了5次注射（inoculations），引起肿瘤迅速缩小，血清bHCG水平下降。 分子生物学和可能的治疗靶点 为了进一步明确不同的生殖细胞肿瘤的亚型，越来越多地开展对松果体区肿瘤的细胞和分子分析研究。然而，由于Schneider等未能在19例患者的样本中观察到生殖细胞瘤和NGGCT的基因图谱有任何差异，这一科学研究可能会会遇到困难，但NGGCT样本中染色体不平衡的数量更大。一份病例报告中提到一例患者在5岁的时患有生殖细胞瘤，但在14年后发展成卵黄囊肿瘤;目前尚不清楚这些肿瘤是否相关或如何相关，但由于存在肿瘤位置重叠，无法明确分开。染色体分析发现，生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤平均有12.8个染色体变异(8个拷贝数增加gain，4.8个缺失deletion)。还注意到中枢神经系统生殖细胞肿瘤的细胞周期素重组蛋白2CCND2基因 (12p13)、RB1 抑癌基因(13q14)和正性调节区锌指蛋白14基因PRDM14 (8q13)存在频繁的畸变(frequent aberrations)，这些基因在细胞周期素蛋白（cyclin ）/CDK-RB-E2F通路中起重要作用，参与原始生殖细胞转录调控形成发育特定的中枢神经系统生殖细胞肿瘤。与颅外生殖细胞肿瘤相比，原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤的4号和5号染色体丢失更为常见。有趣的是，许多松果体区的生殖细胞肿瘤被发现有多个X染色体的拷贝，这可以解释Klinefelter综合征（先天性睾丸发育不全）患者生殖细胞肿瘤发生率高的原因。此外，Schulte等在49个生殖细胞瘤样本中发现了与其他肿瘤和正常组织相比的整体DNA去甲基化（global DNA demethylation）。 另外，有注意到，中枢神经系统生殖细胞肿瘤表达p21的其中20%和中枢神经系统生殖细胞肿瘤表达p53的其中94%的的对放疗和化疗的敏感性下降，预后不良。颅内生殖细胞肿瘤可见AKT/mTOR通路的体细胞改变；中枢神经系统生殖细胞肿瘤也与原癌基因KIT的点突变有关，特别是在与染色体不稳定性相关的生殖细胞瘤中。一项研究发现，超过50%的生殖细胞肿瘤患者，KIT/RAS信号通路发生突变，涉及KIT、KRAS、NRAS和CBL；而19%的生殖细胞肿瘤患者，AKT/mTOR通路发生了改变。至少有8种酪氨酸激酶抑制剂靶向针对KIT(targeting KIT)已经得到批准，这可能对中枢神经系统生殖细胞肿瘤患者有潜在的益处，有希望减少或排除放疗和/或化疗的使用;此外，治疗药物司美替尼（Selumetinib）在针对KRAS突变的非小细胞肺癌细胞的临床前试验中显示了极好的疗效。达沙替尼（Dasatinib）已被建议用于中枢神经系统生殖细胞肿瘤患者，因为它是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂，可以对抗具有CBL突变的髓系白血病细胞系;然而，考虑到患者的多模态治疗方案，一项针对达沙替尼作为生殖细胞肿瘤治疗方式的益处的研究仍不清楚。 预后 一项针对373名松果体区生殖细胞肿瘤（GCT）患者的研究报告显示，5年总体生存率为80%，与其他松果体区肿瘤类型相比，这一生存率最高。不良预后与女性、年龄18岁以上、非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT)及治疗中未行放射治疗显著相关。与非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT)的生存率的范围在30-70%之间相比，生殖细胞瘤（germinomas），预后较好，甚至出现转移的患者的5年生存率和总体生存率大于90%。然而，一项对14名NGGCT患者的研究发现，新式辅助化疗联合放射治疗后再行残余肿瘤全切除手术，5年生存率达到93%。Matsutani等分析153例中枢神经系统生殖细胞肿瘤患者,确定纯生殖细胞瘤患者10年和20年生存率分别为93%和81%。成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤患者10年生存率分别为93%和71%年。胚胎癌（embryonal carcinoma）,卵黄囊肿瘤（yolk sac tumor），绒毛膜癌（choriocarcinoma ）的3年生存率为27%。另一项研究评估455例生殖细胞瘤（germinomas） 和94例非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT)长期预后的报告显示，生殖细胞瘤（germinomas ）20年和30年的生存率分别为84.1%和61.9%，非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT)20年和 30年的生存率均分别为86.7%。 结论及未来方向 原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤（GCTs）是罕见的不同分型(Heterogeneous) 组成的恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。对生殖细胞瘤（germinomas ）最有效的治疗方法是放射治疗加新式辅助化疗。另一方面，非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT),最好的治疗方法是化疗和放射治疗后，再行肿瘤全切除;单纯完全切除肿瘤是针对成熟畸胎瘤（mature teratomas） 的理想治疗方法(表4)。细胞和分子分析正试图进一步明确不同的生殖细胞肿瘤（GCT）的亚型，有助于指导开发各有针对性的治疗靶点，以改善治疗和预后(表4)。
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