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从内皮细胞的完整性，关注脓毒症患者的微循环 脓毒症是继发于宿主对感染反应失调的多器官功能障碍，尽管包括早期启动抗生素治疗、液体复苏、使用血管加压药等在内的临床管理方案不断进步，但脓毒症和脓毒性休克仍是重症患者死亡的主要原因之一[1]。过去二十年，内皮细胞是脓毒症领域研究的热点，过度和全身内皮细胞活化可导致微循环改变，进而导致器官衰竭和死亡[1]。在本次ESICM大会中，来自瑞士的Sascha David教授以“Endothelial damage in sepsis”[2]为题，介绍了内皮细胞损伤对脓毒症微循环的影响。 内皮细胞覆盖于血管的内表面，由单层细胞组成，提供了循环血细胞和血管壁之间的直接界面。尽管所有内皮细胞具有共同的特性，但在特定器官和血管床中，其结构和功能具有异质性，这意味着其对病理状态也会产生不同的反应。全身的内皮细胞共计约10[1,3]个，重量约1kg，鉴于其整体重量和多种功能，内皮细胞应被视为完全成熟的器官[1,2]。（图1）  图1. 内皮细胞概览（摘自“Endothelial damage in sepsis”） 内皮细胞的完整性是血管稳态的主要调节因子。内皮细胞可在一些生理过程中发挥基本作用，如血管舒缩张力调节、初级止血、渗透平衡和血管屏障功能等。内皮细胞也能发挥重要的免疫功能，通过感知血液中存在的病原体成分，内皮细胞可以启动免疫反应[1]。 由于与循环血液直接接触，内皮细胞是首先与微生物发生相互作用的器官，并且血管内皮细胞对诱导不同表型和启动对感染的免疫反应的各种刺激因子非常敏感[1]。（图2）
 图2. 重症患者中的内皮细胞表型（摘自“Endothelial damage in sepsis”） 因此，内皮细胞激活是宿主对急性感染的适当和必要反应。这种微循环反应（白细胞募集、凝血）是适应性的，通常可成功定位和消除感染性损伤。然而，在压倒性感染的极端情况下，这些过程可能导致总体发病率升高、器官衰竭和死亡[1,2]。（图3）  图3. 内皮细胞功能受损的临床意义（摘自“Endothelial damage in sepsis”） 实验性研究显示，微循环障碍与全身性血流动力学指标的相关性较差，意味着血流动力学一致性的丧失，尤其是脓毒症患者，这会导致旨在纠正大血流动力学参数的治疗策略可能对改善微循环无效[1]。不同复苏液对于内皮细胞糖萼有重要影响，其微循环结局也不尽相同[1,3]。 糖萼通过作为循环血细胞和内皮细胞之间的屏障来保护内皮细胞，调节通透性，控制一氧化氮的产生，并作为机械传感器发挥作用。在健康状态下，完整的内皮糖萼维持内皮稳态，调节通透性，发挥抗炎、抗血栓的作用。在炎症、糖尿病和其他病理状态下被激活时，糖萼脱落增加[1,4]。（图4）  图4. 内皮糖萼（摘自“Endothelial damage in sepsis”） 作为天然胶体，白蛋白具有多种生理作用[3]。尽管白蛋白具有净负电荷，但其两性性质可促使其与糖萼紧密结合，降低穿过血管屏障的渗透系数，可抗糖萼降解（即防止脱落），从而有助于维持血管完整性和正常的毛细血管通透性。白蛋白还可通过结合细菌产物、调节抗原呈递细胞功能、调节细胞因子的产生和降低低氧浓度下上调的缺氧诱导因子-1α基因表达来发挥免疫调节和抗炎作用。白蛋白与脂蛋白一起在将鞘氨醇-1-磷酸（S1P）递送至内皮细胞表面中发挥重要作用。S1P通过抑制金属蛋白酶活性保护内皮细胞，通过减少粘多糖（GAG）的降解和脱落稳定糖萼，并通过调节内皮细胞-细胞接触区域血管内皮钙粘蛋白（一种内皮跨膜糖蛋白，可调节血管通透性，在脓毒症患者中显著增加）[6]和β-连环蛋白的表达调节屏障功能。 在失血性休克后液体复苏的麻醉大鼠实验中，给予生理盐水未能恢复内皮细胞糖萼厚度和血浆syndecan-1水平（表明未能修复糖萼），导致血管通透性和白细胞滚动/粘附显著增加。相比之下，白蛋白稳定了渗透性和白细胞滚动/粘附，作用与新鲜冷冻血浆相当。白蛋白可部分恢复内皮糖萼厚度，并将血浆syndecan-1降低至基线水平[3,5]。 ALBIOS是一项多中心、开放标签、随机对照研究，纳入1818名严重脓毒症或脓毒性休克患者，随机分配接受20%白蛋白+晶体液或晶体液单独治疗。其生物学子研究[6]在40家研究中心纳入956例患者，在第1、2、7天连续采集静脉血样，旨在评估syndecan-1、S1P和VE-钙粘蛋白与疾病严重程度、其他生物标志物以及脓毒性休克患者结局的关系。结果显示，syndecan-1和VE-钙粘蛋白的血浆浓度在7天内显著升高，在所有三个时间点，白蛋白可使VE-钙粘蛋白显著降低9.5%（P=0.003）。 另一项前瞻性对照研究[7]对比了20%人血白蛋白和生理盐水对脓毒症休克患者内皮细胞功能的影响。研究纳入30名脓毒性休克患者，所有患者接受包括液体复苏（30ml/kg晶体液）和去甲肾上腺素标准治疗，使平均动脉压≥65mmHg，之后15名患者使用500ml生理盐水，另15名患者使用100ml 20%白蛋白进行扩容，在扩容治疗前后对患者内皮细胞功能进行测试。结果表明，生理盐水组患者内皮细胞反应性无显著改变，而20%白蛋白组患者内皮细胞反应性显著增加2倍（P=0.04），提示输注20%白蛋白可通过改善脓毒性休克患者内皮细胞反应性从而改善微循环。 专家评述 兰超 教授（郑州大学第一附属医院）：血管内皮细胞在感染反应中起着至关重要的作用。作为血管稳态的主要调节因子，内皮细胞是人体应对侵袭的主要角色之一。然而过度的宿主反应可引起内皮细胞发生结构和功能性损伤，脓毒症时大多数内皮细胞功能被破坏，导致微血栓、组织水肿、间质渗漏和血管张力失调。微循环灌注的改变在脓毒症的病理生理过程中发挥着关键作用，并与器官衰竭相关，对微循环的复苏应被视为脓毒症患者的主要治疗目标。 杨宏富 教授（郑州大学第一附属医院）：长期以来，重症患者的管理重点是恢复全身血流动力学指标，常规复苏干预可改善大血流动力学参数，但微循环异常可能持续存在。内皮糖萼在调节血管通透性中发挥重要作用，白蛋白生理性结合在糖萼内，防止其脱落，有助于维持血管完整性和正常的毛细血管通透性。由于这些特性，白蛋白有可能改善以糖萼受损为特征的临床病例的结局。因此，未来白蛋白临床研究的主要目的不应是评价其对总死亡率的影响，而应是评价其对更具体终点（如器官功能障碍）的影响。
兰超 教授 郑州大学第一附属医院（郑东院区）急救中心负责人兼EICU主任，主任医师，硕士研究生导师，美国心脏协会（AHA）心血管急救培训基础生命支持BLS/高级生命支持ACLS主任导师。 现任中国医师协会急救复苏和灾难医学分会全国副主委兼中毒学组副组长，中华医学会灾难医学分会全国委员，教育部学位中心研究生论文评议专家，中国医师协会急诊分会中毒专业委员会全国委员，中国医院协会急救中心管理分会全国委员，河南省医师协会急诊分会副会长，河南省医学会灾难分会副主任委员，河南省急诊质控专家委员会副主任委员。曾在美国田纳西州立大学健康科学中心作为访问学者开展急危重症脓毒症相关研究。《中华急诊医学杂志》、《创伤与急危重病医学》、《中华危重症医学杂志》等杂志编委。主要研究方向：急危重症及中毒。
杨宏富 教授 郑州大学第一附属医院（南院区）外科ICU，主要研究方向：脓毒症、ARDS及肺损伤、机械通气及困难脱机等。 学术任职：
参考文献： [1]Raia L, Zafrani L. Endothelial Activation and Microcirculatory Disorders in Sepsis. Front Med (Lausanne). 2022 Jun 3;9:907992. [2]Sascha David. Endothelial damage in sepsis. 2022 ESICM [3]Aldecoa C, Llau JV, Nuvials X, et al. Role of albumin in the preservation of endothelial glycocalyx integrity and the microcirculation: a review. Ann Intensive Care. 2020 Jun 22;10(1):85. [4]Hu Z, Cano I, D'Amore PA. Update on the Role of the Endothelial Glycocalyx in Angiogenesis and Vascular Inflammation. Front Cell Dev Biol. 2021 Aug 31;9:734276. [5]Torres LN, Chung KK, Salgado CL, et al. Low-volume resuscitation with normal saline is associated with microvascular endothelial dysfunction after hemorrhage in rats, compared to colloids and balanced crystalloids. Crit Care. 2017 Jun 29;21(1):160. [6]Piotti A, Novelli D, Meessen JMTA, et al. Endothelial damage in septic shock patients as evidenced by circulating syndecan-1, sphingosine-1-phosphate and soluble VE-cadherin: a substudy of ALBIOS. Crit Care. 2021 Mar 19;25(1):113. [7]Hariri G, Joffre J, Deryckere S, et al. Albumin infusion improves endothelial function in septic shock patients: a pilot study. Intensive Care Med. 2018 May;44(5):669-671. 审批编码：VV-MEDMAT-78269 声明 本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 本资讯提供的信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台、作者及武田不承担相关责任 |
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