微循环障碍在重症新型冠状病毒感染性疾病中的研究进展

微循环障碍在重症新型冠状病毒感染性疾病中的研究进展

叶星华 魏兵 杨军 王军宇 郭树彬

首都医科大学附属北京朝阳医院

急诊医学临床研究中心

【摘  要】  新型冠状病毒感染性疾病是由新冠病毒感染导致的一种急性传染性疾病，可引发脓毒症甚至脓毒性休克，导致患者全身多个器官和系统功能障碍。微循环障碍被认为是脓毒症病理生理学过程中的关键环节，在机体各器官氧供过程中发挥关键作用，因此在重症新冠病毒感染患者中普遍出现了微循环障碍及多器官功能衰竭。改善患者微循环，保护患者脏器功能，是降低重症新冠感染患者死亡率、改善预后的关键治疗措施。

【关键词】  微循环障碍；新型冠状病毒感染性疾病；脓毒症

The progress of microcirculation disorders in severe Corona Virus Disease 2019

Abstract：Novel coronavirus infectious diseases is an acute infectious disease caused by COVID-19 infection, which can cause sepsis or even septic shock, leading to multiple organ and system dysfunction in patients. Microcirculatory disorders are considered to be the key link in the pathophysiological process of sepsis and play a key role in the oxygen supply process of various organs of the body. Therefore, microcirculatory disorders and multiple organ failure are common in patients with severe COVID-19 infection. Improving microcirculation and protecting organ function of patients are key treatment measures to reduce mortality and improve prognosis of patients with severe COVID-19 infection.

Keywords：Microcirculation disorders；Corona Virus Disease 2019；sepsis

自新型冠状病毒感染性疾病（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）发生以来，疫情在全球范围内迅速蔓延。有研究显示，COVID-19是一种全身性疾病，主要损伤血管内皮，而血管内皮细胞具有抗血栓作用，在平衡抗血液凝固纤溶系统和抗血小板机能、维持血液的流动性中起到重要作用。持续性的炎症反应可通过损伤血管内皮，导致血液中的白细胞和血小板等血细胞黏附在血管内皮表面，从而形成血栓，导致多脏器血管栓塞缺血和微循环障碍，从而导致相应脏器缺血缺氧，进一步导致脏器功能衰竭，最终导致患者死亡。因此，改善患者微循环，保护患者脏器功能，是降低重症新冠感染患者死亡率、改善预后的关键。

一、 微循环障碍

1.微循环的基本组成及生理功能

微循环主要包括微动脉、毛细血管及微静脉，其主要的生理功能是向全身各组织细胞运送氧气及营养物质，并转运细胞产生的代谢产物的作用^[1]。毛细血管的主要功能是组织细胞和血液间的分子交换场所，微动脉及微静脉的主要功能是维持组织器官的血液灌注的稳定。

2.微循环障碍的发生及表现

微循环在维持机体各器官氧供的过程中起关键性作用，微循环障碍是组织灌流发生改变，将导致血流动力学改变和组织器官缺血缺氧的发生。在脓毒症患者中微循环障碍更为严重，这也被认为是脓毒症病理生理学过程中的关键环节。

有研究表明，对脓毒症大鼠的微循环状态进行观察后发现多种微循环障碍表现，例如微血管舒缩反应异常、血管内皮细胞损伤、凝血功能异常及白细胞迁移障碍等。脓毒症患者微循环障碍主要表现在以下几个方面^{[2, 3]}：（1）微动脉的低反应性；（2）微血管内皮障碍导致的毛细血管通透性增加；（3）内皮细胞粘附性增强；（4）凝血功能调节机制紊乱；（5）有效毛细血管血流减少，灌注不良血管比例增加。微循环功能已经作为判断脓毒症患者预后的重要指标，并已成为急诊、ICU医生的广泛共识。

3.微循环障碍与内皮细胞损伤

微循环的细胞构成主要包括微血管内壁的血管内皮细胞、平滑肌细胞和血管内各种血细胞，其中内皮细胞是维持微循环功能的关键^[4]。脓毒症患者全身炎症反应导致氧自由基、血管紧张素Ⅱ水平改变以及血流动力学变化均会导致内皮细胞损伤从而引发微循环障碍。糖萼（glycocalyx）是覆盖于血管内皮细胞顶膜表面的多糖蛋白复合物的总称，其在保护内皮功能稳定中发挥重要的作用。有研究显示，糖萼可影响血管内皮细胞功能，调节多种血细胞与内皮细胞的相互作用，抑制血液中白细胞和血小板等与内皮的黏附^[5-8]。

二、 新型冠状病毒感染

COVID-19感染是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）引起的以肺部为主要靶器官的全身多脏器功能损伤性疾病^{[9, 10]}。其病理生理机制涉及炎症、缺血缺氧、水电解质失衡、休克等多个基本病理过程。免疫细胞过度活化、细胞因子风暴、过度氧化应激可能是COVID-19引起急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克及多脏器功能衰竭，导致患者死亡的病理生理基础。

COVID-19的感染机制目前已基本明确。SARS-CoV-2主要由一种新型阳性单链RNA组成，其RNA基因组中含有刺突糖蛋白（spike glycoprotein），简称S蛋白，具有靶向性。SARS-CoV-2利用S蛋白与宿主受体血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）直接结合而附着于宿主细胞上。结合以后，跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2, TMPRSS2）通过蛋白水解、裂解及激活S蛋白，促使SARS-CoV-2病毒与细胞膜融合，病毒开始进行复制，导致细胞的凋亡和坏死。由于肺泡上皮细胞的ACE2和TMPRSS2的大量表达，使得肺部成为SARS-CoV-2感染的主要靶器官^[11]。与此同时，ACE2在大小动静脉血管内皮细胞上的表达水平也非常高，使得血管内皮成为感染SARS-CoV-2后的另一个主要靶点^[12]。

三、新型冠状病毒感染与微循环障碍

有研究表明，当SARS-CoV-2入侵机体后，在重症COVID-19患者体内可发现高浓度促炎细胞因子和趋化因子形成的细胞因子风暴，而细胞因子风暴对抵抗病毒复制的作用微乎其微，反而因过度表达所介导的免疫反应会造成严重的组织损伤。白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）是一种重要的细胞因子，其作用的靶细胞很多，包括巨噬细胞、肝细胞、静止的T细胞、活化的B细胞和浆细胞等；其生物效应多样，可由多种细胞合成，包括活化的T细胞和B细胞、单核－巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞以及成纤维细胞等。此外，IL-6还具有促进其他凝血因子合成的作用。研究发现，在COVID-19感染患者的血浆中IL-6水平显著升高，并通过增加纤维蛋白原和血小板的生产起到促凝血作用，引起机体高凝状态，甚至促使血栓形成。

血栓形成主要的因素有血管内皮损伤、血流动力学改变、高凝状态等，其中血管内皮损伤是血栓形成的关键因素之一。研究显示，SARS-CoV-2感染可直接或间接激活可能导致血管通透性增加和血管内皮屏障丧失的分子通路，并导致内皮细胞释放超大分子量的血管性血友病因子（von Willebrand Factor, vWF）多聚体，过多的vWF多聚体会自发与血小板结合，导致微血栓形成，最终导致微循环障碍。

四、 COVID-19感染患者微循环障碍的治疗

目前COVID-19的治疗包括小分子药物治疗、免疫治疗、细胞治疗、抗病毒治疗、抗凝治疗以及中草药治疗等^{[13, 14]}。其中，抗凝治疗是防治微循环血栓形成、改善微循环、抗COVID-19治疗的重要手段之一^[15]。

1.低分子肝素或普通肝素

COVID-19患者机体存在高凝状态，微循环中微血栓形成增加，低分子肝素可用于COVID-19患者血栓形成的预防或治疗，对于不能用低分子肝素的患者可以考虑应用普通肝素进行治疗^[15]。肝素除具有抗凝作用外，还拥有其他多种药理作用，如抗病毒作用、降低胶原沉积作用、抗心律失常作用、调节内皮功能作用、改善微循环障碍作用等。

2.纤溶酶原激活剂

由于凝血和纤溶系统功能紊乱，COVID-19患者肺中可见大量纤维蛋白沉积。对于COVID-19的治疗除了需要使用低分子肝素或普通肝素抑制凝血的发生，促进纤维蛋白的溶解以降解沉积在肺中的纤维蛋白也是同样有必要的。靶向纤溶系统可以促进纤维蛋白溶解，减轻COVID-19的病情严重程度，并改善肺功能。通过雾化组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator，t-PA）促进肺中纤维蛋白的溶解，是改善重症COVID-19患者肺功能的一种实用方法^[16]。有研究显示，静脉注射溶栓药物阿替普酶可以作为重症COVID-19的抢救治疗手段之一，并且使用时发生出血的情况较少。因此，溶栓治疗对于重症COVID-19机械通气患者肺栓塞是一种安全有效的治疗手段^[17]。此外，Kosanovic等的研究发现^[18]，对伴有急性呼吸窘迫综合征的COVID-19患者进行全身溶栓可改善血流动力学，减少高碳酸血症、肺泡死腔和通气比。因此，溶栓治疗是治疗重症COVID-19患者的一个重要手段。

3.氢溴酸山莨菪碱

氢溴酸山莨菪碱是从茄科植物山莨菪根中提取得到的一种生物碱的氢溴酸盐，因1965年4月率先应用于临床而被称为“654-1”。654-1是我国特有的药物，是目前基层医疗机构的常用药物之一，在临床上已有广泛应用，主要应用于脓毒性休克、急性胃肠炎、胃肠痉挛、肾绞痛、肺水肿等疾病的治疗^{[19, 20]}。654-1可通过稳定细胞质膜及线粒体、溶酶体等细胞器，保护糖萼和血管内皮通透性屏障功能，抗炎，抗氧化，抗凝血与促纤溶，抗胆碱能M受体和肾上腺素能α1受体，解除血管痉挛，改善微循环障碍^[21-26]。

五、展望

重症COVID-19患者多存在严重的微循环障碍，从而导致全身多脏器功能障碍，最终导致患者预后不良。由此可见，保护重症COVID-19患者微循环是改善患者预后的关键之一。

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