以终为始:关注糖尿病患者的糖心肾一体化管理 慢性并发症是糖尿病最主要的危害。DAISY研究对4个国家1 001 554例2型糖尿病(T2DM)患者平均随访4.3年,发现心肾疾病[心衰和/或慢性肾脏疾病(CKD)]是第一大初发的心肾并发症,且与全因死亡及心血管死亡风险的关联最强[1]。与非糖尿病患者相比,糖尿病患者各类心血管疾病(CVD)的发生风险显著增加(图1)[2]。若合并CKD,则会进一步增加糖尿病患者的心血管风险。CAPTURE研究表明,我国成人T2DM患者约38%合并白蛋白尿[3]。瑞典AMORIS队列研究发现,合并CKD会显著增加糖尿病伴CVD患者的10年心血管死亡风险(图2)[4]。 图1. 糖尿病患者的心血管风险显著增加 图2. 合并CKD显著增加糖尿病伴CVD患者的10年心血管死亡风险 因此,作为一种慢性疾病,糖尿病管理的目标不仅仅是降糖。降糖是一个重要策略,但仅仅降糖可能是不够的。2020版CDS指南[5]指出,糖尿病治疗的近期目标是通过控制高血糖和代谢紊乱来消除糖尿病症状和防止出现急性并发症,远期目标是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命的目的。所以,糖尿病管理策略需要降糖与改善结局并重。ADA、AACE和CDS等国内外指南[5-7]一致强调,延缓糖尿病并发症进展,改善患者生存质量,是糖尿病患者管理的根本目标。因此,关注心肾靶器官损害,直达终极目标,是糖心肾一体化管理的精髓。 日新月异:药物进展为糖心肾一体化管理提供可能 自2008年FDA要求糖尿病治疗新药需要提供心血管终点研究数据开始,近十余年来,包括DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂(SGLT2i)、GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)在内的一系列新型药物探索对糖尿病患者靶器官保护的研究相继发表,部分取得了令人鼓舞的结果(图3)。 图3. 一系列新型药物探索对糖尿病患者靶器官保护的研究相继发表 01 SGLT2i 卡格列净和达格列净均开展了心血管结局研究(CVOT)和肾脏结局研究(ROT),恩格列净开展了CVOT。其中: 恩格列净在CVOT EMPA-REG OUTCOME研究中显著降低T2DM伴CVD患者MACE风险达14%(优效P=0.04)[12]。 02 GLP-1RA GLP-1RA近年来开展了一系列CVOTs。2019年一项meta分析[12]比较了GLP-1RA与安慰剂对T2DM患者心肾结局的影响,汇集7项CVOTs(ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、HARMONY、REWIND和PIONEER)56 004例(68.9%有CVD)患者数据,平均随访1.3~5.4年。结果显示,GLP-1RA降低13%的MACE风险(P=0.011),但在不同试验中,不同药物对心肾结局的影响存在差异(图4)。郭立新教授团队今年发表的一项研究[13]发现,肠促胰素类药物治疗的心血管获益可能发生在GLP-1RA暴露水平较高和暴露时间增加时,累积暴露剂量可能是一个决定性因素(图5)。这在一定程度上解释了GLP-1RA心血管结局差异的原因,与GLP-1RA人源或非人源无关。 图4. 对7项GLP-1RA CVOTs中MACE进行的meta分析 图5. GLP-1RA药物暴露量与MACE风险的相关性 03 非甾体类MRA 近年来,非甾体类MRA亦崭露头角。2020年发表的FIDELIO-DKD研究[14]表明,非奈利酮可显著降低T2DM伴CKD(eGFR 25~75 ml/min/1.73m2、UACR 300~5000 mg/g)患者的肾脏复合终点(发生肾衰、eGFR相对于基线持续下降≥40%或肾病相关死亡)风险达18%(P=0.001)、降低心血管复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心衰住院)风险达14%(P=0.03)。相隔1年,FIGARO-DKD研究[15]发表,在T2DM伴轻中度CKD(eGFR≥60 ml/min/1.73m2)患者中,非奈利酮的疗效再次得到验证——降低心血管复合终点风险达13%(P=0.03)。2022 ACC年会上公布的FIDELITY研究亚组分析[16]发现,无论有无ASCVD病史,非奈利酮均表现出一致的心血管获益(P交互=0.38);而且,有ASCVD病史的患者心血管复合终点风险显著降低达17%,提示此类患者可能从非奈利酮治疗中获益更大。 04 中国真实世界研究 达格列净药物重点监测研究(DONATE)是中国第一项评估SGLT2i在真实世界临床实践中安全性的研究,该研究将为达格列净在广泛T2DM患者中应用提供可靠的安全性数据。在该研究中,合并ASCVD和心衰的患者仅占22.6%。2022 ADA年会上公布的结果[17]表明,在纳入安全性分析的2990例患者中,治疗24周总体不良事件(AE)发生率约35%,大多数为轻度;重点关注不良事件(尿路感染/生殖道感染和低血糖)发生率低,均低于5%,大多数低于1%;而且,达格列净治疗能够改善糖尿病患者的血糖控制以及超重/肥胖。 中国度拉糖肽上市后安全性研究(TRUST-CHN)[18]是中国第一项也是目前规模最大的度拉糖肽真实世界观察性研究,同时也是GLP-1RA在中国T2DM患者中规模最大的观察性研究。该研究将提供度拉糖肽在RCT研究以外的中国真实世界临床实践中使用情况以及T2DM患者人口统计特征等基线数据。 非奈利酮上市后真实世界研究(FINEREAL)是一项国际、前瞻性、非干预性多中心临床研究,将在全球20个国家/地区开展,包括中国。研究拟入选3500~4000例诊断T2DM相关CKD并准备使用非奈利酮的成人患者,至少随访12个月。主要终点是临床真实世界中使用非奈利酮治疗的患者特征,次要终点包括整体不良事件报告、高钾血症报告。 大势所趋:糖心肾一体化管理被国内外一致推荐 图6. 2022 ADA指南针对心血管风险、CKD的降糖药物管理路径 在2017版CDS指南[20]中,对于合并其他心血管危险因素的T2DM患者,建议采取降糖、降压、调脂及应用阿司匹林治疗等综合管理措施,以预防CVD和糖尿病微血管病变的发生。2020版CDS指南[5]明确推荐具有心肾获益证据的降糖药物,指出合并ASCVD或心血管风险高危T2DM患者,不论其HbA1c是否达标,若无禁忌证都应在二甲双胍基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i(A)。 任重道远:中国糖尿病患者使用心肾获益降糖药有待提升 图7. CAPTURE研究:按CVD状况分层,使用具有明确心血管获益的降糖药情况 参考文献 2. Bragg F, et al. JAMA. 2017; 317(3): 280-289. 3. Hong T, et al. Diabetes Ther. 2022; 13(5): 969-981. 4. Holzmann MJ, et al. Eur J Prev Cardiol. 2016; 23(11): 1187-1194. 5. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 315-409. 6. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021; 44(Suppl 1): S151-S167. 7. Blonde L, et al. Endocr Pract. 2022; 28(10): 923-1049. 8. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017; 377(7): 644-657. 9. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019; 380(24): 2295-2306. 10. Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2019; 380(4): 347-357. 11. Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(15): 1436-1446. 12. Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015; 373(22): 2117-2128. 13. Pan Q, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 893971. 14. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229. 15. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263. 16. Filippatos G, et al. 411-10 - Finerenone and Cardiorenal Outcomes by History of Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Fidelity Analyses. Presented at ACC2022. 17. Lixin Guo, et al, Safety of Dapagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in China: Results from the DONATE Study. 2022 ADA scientific sessions 877-P. 18. Guo L, et al. Diabetes Ther. 2022; 13(6): 1231-1244. 19. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl 1): S144-S174. 20. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2018; 10(1): 4-67. |
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