ESC 2023｜亦余心之所善兮：着力改善糖尿病患者的预后——解读《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病处理指南》

复旦大学华山医院心脏科 李勇

今天欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）2023年会在荷兰Amsterdam召开，大会主会场率先公布了系列最新临床指南，《2023 ESC 糖尿病患者心血管疾病处理指南》（简称“2023 ESC糖心指南”）就是其中一部。（点击文末“阅读原文”，即可下载原文）

一、规范而严格的程序确保科学和严谨

“2023 ESC糖心指南”的制订工作遵循ESC制订临床指南的一整套规范和程序。整个工作过程在ESC临床实践指南委员会监督和协调下进行。首先由ESC挑选和组织欧洲各国心血管及ESC其它相关学科专家组成指南制订工作组，并配备专门的文献工作团队。后者全面收集了截止到2023年1月的糖尿病领域与心血管疾病相关的所有能获得的临床研究，并对这些研究及其结果进行了严格的评估（包括风险/获益比）和归纳总结。指南制订工作组在获得文献工作团队的报告后，基于临床实践的若干关键问题进一步研讨、评估、整理和总结，推荐建议的强度和证据级别均按照预先制订的标准进行评分，形成初步推荐意见。依照ESC的投票程序，指南制订工作组的专家们对每一条推荐意见均进行投票，获得≥75%的投票同意后，才能列入最终推荐建议。指南制订工作组完成指南初稿后，由ESC临床实践指南委员会成员以及欧洲各国、ESC各个学科专家审读，获取反馈意见。指南制订工作组再根据外审意见进一步修订文本内容，严谨考量了科学和医学知识与现有证据而形成终稿，并由临床实践指南委员会签署后在欧洲心脏杂志发表。指南制订工作组的所有专家必须签署利益冲突声明并备案。指南制订工作的所有经费来自于ESC，并排除任何医药企业的介入。

二、以患者和临床为中心，以改善心血管转归为目的

“2023 ESC糖心指南”开宗明义，反复强调其目的是，以循证医学证据为基础，为临床医务工作者在临床实践中，对每一个特定疾病状态的患者提供最优的诊断或治疗措施或方案。然而，“2023 ESC糖心指南”明确指出，指南并非凌驾于临床医师本人考量其每一位患者疾病状况后采取适当而精准的诊疗处理的责任之上，同时，临床医师应征询患者的意见，并按照每个国家对药物或器械的管理法规或当地伦理背景，做出适当的医学处理决策。

与2019年在巴黎ESC年会上发表的《2019 ESC/EASD 糖尿病，糖尿病前期和心血管疾病指南》相比，“2023 ESC糖心指南” 有所舍有所取。舍的是糖尿病前期，因为迄今为止缺乏明确的循证医学证据，“2023 ESC糖心指南” 忍痛决舍了糖尿病前期的内容。取的是聚焦于糖尿病与心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）。因为大量的临床流行病学资料和随机对照研究表明，无论是否合并确诊的CVD，糖尿病本身就已经导致心血管疾病，包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF），心房颤动（AF）和外周血管疾病（PAD）的风险升高。而糖尿病同时又是CKD的主要危险因素，糖尿病与心肾共病的状态进一步显著加大心脑血管事件风险，并且导致心血管原因死亡和全因死亡风险的显著升高。近十年来，在糖尿病合并ASCVD、或CKD、或心血管危险因素患者的高危患者人群中完成的大量的不同心血管结局终点临床试验（CVOTs）结果表明，钠糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i，包括恩格列净，卡格列净，达格列净，索格列净）、胰高糖素样蛋白1受体激动剂（GLP-1RA， 包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、efpeglenatide）以及非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮，均能够显著改善糖尿病合并CVD或CKD患者的临床预后。

因此，在“2023 ESC糖心指南” 中，恩格列净、卡格列净、达格列净、索格列净等四个SGLT2i、利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、epeglenatide等四个GLP-1RA和非甾体MRA非奈利酮被指为已证实心血管获益药物（agents with proven cardiovascular benefits）。

三、及早筛查糖尿病，评估CVD风险

“2023 ESC糖心指南”强烈建议，所有的CVD或CKD患者均应立即筛查糖尿病。在临床实践中，超过50%的糖尿病患者是因为CVD发病或住院后全面检查时而被明确诊断的，这意味着，半数以上的糖尿病患者的首发临床表现是ASCVD、HF、AF或PAD。另外，已有的临床流行病学资料提示，高血压或血脂异常、超重/肥胖的患者中约30-40%存在糖尿病。糖尿病合并CVD或多重危险因素将大大加重今后5-10年的CVD发病和致死风险。因此，在临床实践中，临床医师对首次接诊的所有CVD患者及CKD患者均应启动糖尿病筛查流程。同样地，对首次接诊的所有糖尿病患者，也应立即启动CVD、CKD及心血管主要危险因素的筛查。

对已知或经过筛查明确为糖尿病的患者，“2023 ESC糖心指南”明确推荐，若尚未确诊ASCVD或无严重靶器官损害者，均应采用一个全新的针对2型糖尿病患者10年CVD风险评估的SCORE2-Diabetes评分系统进行心血管风险评估，以获得每一位糖尿病患者个体10年发生致死或非致死性ASCVD（心肌梗死或脑卒中）的风险。在SCORE2-Diabetes评估的基础上，根据患者的的危险分层（低危、中危、高危、极高危）不同，而采取积极的以改善心血管预后为目的应对措施。

四、治疗处理以改善糖尿病患者的心血管预后为目的

1、生活方式改变为基础

对所有明确诊断的糖尿病患者，治疗性生活方式改变是药物治疗的基础，包括戒烟，增加体力活动和运动锻炼，合理均衡的膳食结构，严格限制酒精摄入，保持足够睡眠。

除此之外，对2型糖尿病患者而言，体重控制和管理具有非常重要的意义。有效控制体重（体重减轻≥10%）能显著改善糖尿病合并超重/肥胖患者的胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，显著增进降糖药物的血糖控制效果，同时能够有效改善血压和血脂谱的管理状态，从而有效提升患者的全身代谢健康水平，降低总体心血管风险。“2023 ESC糖心指南”建议，对糖尿病合并超重/肥胖的患者，在生活方式改变的同时，应考虑启动GLP-1RA治疗以达成体重有效管理。对BMI≥35 kg/m²的高危或极高危糖尿病患者，应考虑胃减容手术。

2、糖尿病合并ASCVD的处理

对糖尿病患者合并ASCVD的患者，“2023 ESC糖心指南”强调，无论血糖是否已经达标控制，无论是否已经使用其它降糖药物，均须启动具有心血管获益的SGLT2i和/或GLP-1RA药物治疗，以期在标准治疗（抗血小板药物、降压药物、降脂药物）基础上进一步降低心脑血管事件风险。 

对尚无ASCVD或严重靶器官损伤的糖尿病患者，如若10年心血管风险≥10%，即应启动具有心血管获益的SGLT2i和/或GLP-1RA药物治疗，以降低CVD风险。

慢性冠脉综合征支架植入术后应采用氯吡格雷+小剂量阿司匹林治疗至少半年。急性冠脉综合征接受CABG术后12个月内应服用双联抗血小板药物治疗，口服抗凝药物无需长期服用。对糖尿病合并慢性冠脉综合征或PAD患者，可使用极低剂量利伐沙班+小剂量阿司匹林治疗，以降低长期心血管事件风险。采用双联抗血小板药物治疗时，应同时使用质子泵抑制，以预防胃肠道出血。不建议氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑同时使用。

3、糖尿病合并心力衰竭的处理

多年来，临床上一直低估了糖尿病对HF的影响。实际上，在确诊的糖尿病以及超重/肥胖患者中，HF的临床表现可能已经不少于ASCVD。因此，对糖尿病患者，除了按照SCORE2-Diabetes评估ASCVD风险外，还应系统性筛查HF，包括临床症状、体力活动能力，超声心动图以及一个便捷重要、便捷和敏感的指标——血清NTproBNP/BNP。“2023 ESC糖心指南”建议，一旦确认糖尿病患者合并HF，无论其左心室射血分数（LVEF）是否降低，均应启动具有心血管获益的SGLT2i（恩格列净、达格列净、索格列净）治疗。GLP-1RA（利拉鲁肽，司美格鲁肽，度拉糖肽，efpeglenatide）不会恶化HF，若需要强化血糖管理时，应与SGLT2i联合使用。

4、糖尿病合并CKD的处理

“2023 ESC糖心指南”强调，对糖尿病合并CKD的患者，只要eGFR＞20ml/min/1.73m²，应启动SGLT2i（卡格列净，恩格列净、达格列净）治疗以降低CVD和肾衰竭的风险。在ACEi或ARB治疗基础上，eGFR＞25ml/min/1.73m²的CKD患者，应接受非甾体类MRA非奈利酮的治疗，以期在标准的CKD治疗基础上，进一步降低心血管事件以及肾衰竭的风险。对eGFR＞15ml/min/1.73m²的糖尿病合并CKD患者，推荐GLP-1RA治疗。糖尿病合并CKD患者的降脂治疗应以他汀+依折麦布作为初始治疗。小剂量阿司匹林可用于CKD合并ASCVD患者。不建议ACEi+ARB联合治疗。

5、血糖的管理

 “2023 ESC糖心指南”强调，长期维持血糖达标管理有利于降低ASCVD风险，应首先启动具有心血管获益的降糖药物SGLT2i和/或GLP-1RA。对合并ASCVD的糖尿病患者，当SGLT2i和GLP1-RA联合治疗而血糖未能控制达标时可加用二甲双胍，亦可加用其它心血管安全的降糖药物。对无HF的糖尿病合并ASCVD患者亦可考虑加用吡格列酮。

在复习了所有二甲双胍在糖尿病领域中所有的研究文献之后，“2023 ESC糖心指南”明确指出，尽管长期以来二甲双胍一直被用作一线降糖药物，但是，始终缺乏严格严谨的随机对照试验以评估其心血管安全性和有效性。最大规模的一个二甲双胍治疗糖尿病的CVOT是来自UKPDS研究的一个超重/肥胖合并初诊糖尿病患者的亚组分析（n=739）结果，随访长达10.7年，而二甲双胍组仅仅发生了39例心肌梗死和16例冠心病死亡。因此，这些数据对评估二甲双胍是否能具有心血管获益存在相当大的不确定性。一个纳入了13个随机对照试验（包括UKPDS）的汇总分析结果显示，二甲双胍治疗糖尿病患者后的各项不良结局终点危险比（Hazard Ratio）分别为：全因死亡0.96 (95%CI 0.84–1.09); 心血管死亡 0.97 (95%CI 0.80–1.16); 心肌梗死 0.89 (95%CI 0.75–1.06); 脑卒中 1.04 (95%CI 0.73–1.48); PAD 0.81 (95%CI 0.50–1.31). 由此可见，二甲双胍并无明确的心血管获益，仅仅表明其心血管安全性。

考虑到大多数SGLT2i和GLP-1RA的CVOTs受试者基线已经接受二甲双胍治疗，因此，“2023 ESC糖心指南”明确建议，对正在在接受二甲双胍治疗的患者，无论血糖是否达标，均应该加用具有心血管获益的SGLT2i和/或GLP-1RA治疗。对尚未接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，应首先启动具有心血管获益SGLT2i和/或GLP-1RA治疗。

6、血压的管理

血压管理对降低糖尿病患者的CVD风险非常重要。以ACEi/ARB/ARNI为基础的降压药物治疗，必要时采用RAS抑制剂+钙拮抗剂和/或利尿剂的治疗，以将血压控制到≤130/80 mmHg。

7、血脂的管理

血脂管理的首要靶标是降低LDL-C。已经有的大量降脂治疗的CVOTs表明，糖尿病合并ASCVD患者接受降低胆固醇药物治疗后，LDL-C水平越低，临床获益越大。对合并ASCVD的糖尿病患者，须将LDL-C水平降低至≤1.8 mmol/L，最好降低至≤1.4 mmol/L。降脂药物选择以他汀药物为基础，推荐起始联合依折麦布和/或PCSK9抑制剂治疗。对合并高甘油三酯血症者，应启动他汀药物联合二十碳五烯酸乙酯（IPE）高剂量（2g，每天2次）治疗。

五、小结

“2023 ESC糖心指南”凝聚了ESC和糖尿病、CVD和CKD相关学科专家的智慧，汲取了糖尿病领域临床研究的精华，尤其是近10年来糖尿病治疗领域飞跃式的进步，大大改进了临床医师对糖尿病与CVD、CKD的认知和理念，并为临床医师在临床实践中为患者提供高质量的医疗服务，进一步大大改善糖尿病及CVD、CKD患者的健康状况，延长患者的寿命，提供了可落地实际操作的指导。

但是，这部指南是一部为改善欧洲地区糖尿病患者心血管和肾脏预后而制订的一部临床处理指南，值得我们研读、学习、借鉴。我们应该根据我国的患者人群，疾病谱现状，医疗服务结构、医务人员覆盖能力，真正树立起以患者为中心，以改善国民的心血管健康水平为目的，学习欧美临床实践进步之长，补我们目前临床实践之短，吐故纳新，坦然接受科学进步带来的成果，抛弃固有认知中的欠缺，改进我们的知识和理念，提高医疗服务的技能水准，为了达成健康中国2030规划而努力。

李  勇

复旦大学附属华山医院

主任医师、教授、博士研究生导师

现任复旦大学医学院内科学教授；复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师；复旦大学博士研究生导师；复旦大学附属华山医院心内科副主任；华山医院心血管研究室主任；中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长、Fellow，European Society of Cardiology （FESC，欧洲心脏病学会专家成员）。