*仅供医学专业人士阅读参考胰岛素制剂“披荆斩棘”后，德谷门冬双胰岛素如何“乘风破浪”？且往下看。3年很短，在胰岛素百年发展历程中，3年时光仅是沧海一粟。可是，3年又很长，久到足以见证一款新型胰岛素制剂上市后的辉煌。2022年11月20日，“佳汇东南 领势未来”2022东南大区德谷门冬双胰岛素上市三周年庆典荣耀开启。本次庆典由郑州大学第一附属医院秦贵军教授、浙江大学医学院附属第一医院李成江教授、安徽医科大学第一附属医院章秋教授、中国医学科学院北京协和药物研究所吕晓希教授、河南省人民医院袁慧娟教授、南昌大学第三附属医院胡玲教授、浙江中医药大学附属第一医院倪海祥教授等众多内分泌领域大咖围绕糖尿病早期治疗的价值，胰岛素的研发历程、治疗选择展开精彩阐述，让我们回到会议现场，来看有哪些精彩内容。诺和诺德糖尿病事业高级大区总监关剑鸿先生致辞，对德谷门冬双胰岛素3年历程进行回顾。从2019年上市，到2020年正式纳入国家医保目录，再到相继纳入多部指南共识，3年来，我们携手并肩，共同见证美好。未来，诺和诺德将继续坚守初心，不断创新进取，为医生和患者提供更加有效的产品及治疗方案。期望与各位医者一起奋发图强，为糖尿病的治疗带来更多的可能性，帮助更多中国糖尿病患者实现血糖达标获益。在过去的一个世纪里，胰岛素不断发展创新，从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物和德谷门冬双胰岛素，其有效性、安全性和便利性不断提升[1]，不断接近生理胰岛素分泌，不断满足患者的治疗需求。从作用机制上看，作为全球首个可溶性双胰岛素制剂，德谷门冬双胰岛素制剂含70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素，两种组分在制剂中独立存在，皮下注射后各自发挥作用[2]，其基础组分的覆盖取决于注射总剂量，与给药次数无关[3]。从循证角度看，BOOST China（NN3598）研究[4]评估了德谷门冬双胰岛素与门冬胰岛素30治疗中国成人2型糖尿病（T2DM）患者的有效性和安全性。结果显示，两组糖化血红蛋白（HbA1c）控制相似的情况下，德谷门冬双胰岛对空腹血糖控制更优，使用德谷门冬双胰岛素的患者，比使用门冬胰岛素30的患者，更容易实现HbA1c安全达标（HbA1c＜7%且无低血糖）。研究发现，早期强化血糖控制具有“代谢记忆”和“遗留效应”，对糖尿病微血管和大血管并发症的长期影响有益[5-9]。早期较高HbA1c水平对心血管的影响较大，诊断后立即降糖治疗，可显著降低长期全因死亡风险和心肌梗死风险[10]。而且，这种获益可持续很长时间（14-19年），在各种并发症中，早期强化血糖控制对视网膜病变的影响最大，其次为糖尿病肾病[11]。早控糖带来的获益跃然于纸上，那么，先严格后宽松vs.先宽松后严格的控糖策略所带来的远期获益究竟是否一样呢？为探讨早达标或延迟达标对于糖尿病患者远期并发症的影响，DCCT/EDIC研究小组使用EDIC研究20年随访数据，评估两种强化治疗顺序（先严格后宽松vs先宽松后严格）对并发症的影响，结果发现，先严格后宽松组的肾脏和心血管疾病风险，较对照组分别下降52%和33%[12]。上述研究提示我们，通过早期良好的血糖控制，可降低远期微血管和大血管并发症的发生风险。因此，临床降糖治疗应尽早启动，通过早治疗、早达标、避免低血糖来减少高血糖引起的糖尿病并发症的严重危害，改善患者生存质量。代谢记忆/遗留效应新证据，为临床药物选择指明方向。德谷门冬双胰岛素在助力患者安全达标、长期获益方面，积累了充分的证据。在早治疗方面，《中国2型糖尿病防治指南》[13]指出，T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，尽早（3个月）开始胰岛素如德谷门冬双胰岛素进行治疗；在早达标方面，德谷门冬双胰岛素“双相单峰”，可兼顾空腹和餐后血糖控制[14]，有效降低HbA1c，提高HbA1c达标率[15-16]；在避免低血糖方面，德谷门冬双胰岛素中基础组分及餐时组分的低血糖风险小，同时循证证据显示，无论是每日一次，还是每日两次的注射方案，其低血糖风险均较小[15-16]，助力患者安全达标、长期获益（图1）。图1 德谷门冬双胰岛素帮助T2DM实现HbA1c安全达标众所周知，胰岛素治疗在T2DM的管理中具有重要作用。既能模拟生理性胰岛素分泌，又能减少注射次数的胰岛素成为临床治疗需求[17-18]，进一步推动了双时相胰岛素制剂的研发。在双时相胰岛素制剂时代，传统预混胰岛素经历了从预混人胰岛素到预混胰岛素类似物的阶段，这也是我国主要的胰岛素治疗方案[19]。然而，预混胰岛素虽然足够经典，但仍存在需要充分混匀、短效/速效成分叠加会产生“肩效应”等局限性，仍需要进一步改良和提升。基于此，德谷门冬双胰岛素应运而生，带给了临床全新的治疗体验。使用便捷——德谷门冬双胰岛素为无色液体，注射前无需混匀[20]。创新型制剂——德谷门冬双胰岛素由德谷胰岛素和门冬胰岛素两种成分构成，无论制剂中或皮下注射后，两组分均独立存在[19]，避免了中效胰岛素注射后的峰值，基础胰岛素平稳覆盖全天，减少“肩效应”，更好地模拟生理胰岛素分泌[21-22]。强效控糖、安全降糖——既往研究证实，无论是口服降糖药（OADs）治疗的患者，还是既往胰岛素治疗的患者，德谷门冬双胰岛素均可实现强效控糖、安全降糖。对于OADs失效的T2DM患者，相比预混胰岛素类似物，起始德谷门冬双胰岛素，不仅空腹血糖控制更好、餐后血糖增幅更少（图2），还可显著降低低血糖风险[23]。对于既往胰岛素治疗的T2DM患者，相比于预混胰岛素类似物，德谷门冬双胰岛素的空腹血糖控制更好，总体及夜间确证性低血糖风险均更低（图3）[24-25]。德谷门冬双胰岛素对比预混胰岛素类似物的疗效与安全性综上所述，德谷门冬双胰岛素在有效、安全降糖的同时，随主餐灵活注射给药，有助于患者治疗依从性。虽然胰岛素制剂在不断推陈出新，但众所周知，胰岛素的推广与使用，从来都不是研发企业一方的作用，而是政府、医生、企业、共同推动作用的结果。在政府层面，历时两年，胰岛素集采终于尘埃落定。数据显示，纳入集采的胰岛素平均降价48%，不仅利于胰岛素的更新换代，也便于让广大患者用上更“质优价宜”的胰岛素。从医者层面，临床医生应积极响应国策，拥抱变革，科学管理胰岛素带量采购，既保证完成合约量，又做到更好的服务患者。从企业层面，创新从未停止，胰岛素的未来，将迎来胰岛素周制剂、超速效胰岛素、肝选择性胰岛素、智能胰岛素、经肺吸入或口服胰岛素等走向。对于每一位医生而言，患者健康的身体、灿烂的笑容是我们的共同愿景。若想达到这样的期盼，就必须有强有力的武器。达标率高，副作用小的胰岛素制剂是医患的共同诉求，而德谷门冬双胰岛素恰好迎合了这一诉求，带给了患者更多的福音。即使历经百年沧桑，胰岛素的研发仍不改锐意创新的精神，并展现出蓬勃的生机与活力。未来，我们期盼着能有更多类似于德谷门冬双胰岛素这样的创新胰岛素制剂造福国人，也坚信在国家的政策支持下，企业的强力推动下，医生的早期干预下，胰岛素制剂必将迎来广阔的新征程，中国T2DM患者的未来也将更加光明，让我们拭目以待。参考文献： [1]戈梦佳,刘婉婷,孙忠实.中国医院用药评价与分析,2021,21(09):1148-1152.[2]朱大龙等.中华糖尿病杂志,2021,13(07):695-701.[3]Haahr H, et al. Clin Pharmacokinet. 2017 Apr;56(4)339-354.[4] Yang W, et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(7):1652-1660[5]DCCT/EDIC. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2159-67.[6]Aschner PJ, et al. Diabetes Technol Ther. 2012 Jun;14 Suppl 1:S68-74.[7]Luna P, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2016 Oct;30(5):1369-78.[8]Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.[9]Wander GS, et al. Indian Heart J. 2018 Nov-Dec;70(6) 769-771. [10]Lind M, et al. Diabetes Care. 2021 Jul 7;44(10):2231–7.[11]Takao T, et al. J Diabetes Complications. 2019 Aug;33(8):516-522.[12]Lachin JM, et al. Diabetes Care. 2021 Aug 11;44(10):2225–30.[13]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 315-409.[14]Haahr H, et. Al. Clin Pharmacokinet. 2017 Apr;56(4)339-354.[15]Onishi et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:826–32.[16]Franek et al. Diabetic Med 2016;33:497-505.[17]Garber et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:630–9.[18]Polonsky, K. S. et al. N Engl J Med. 1996; 334 (12):777-83.[19]郭君君，苏本利.《2009年-2013年中国2型糖尿病患者应用胰岛素种类及方案的变迁》.[20]Havelund et al. Pharm Res. 2015;32:2250–8.[21]Singh AK, et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2015 Jan;10(1):65-74.[22]Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Jul;17(7):659-64.[23]Franek et al. Diabetic Med 2016;33:497-505.[24]Yang WY, et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21:1652–1660.[25]Fulcher et al. Diabetes Care 2014;37:2084–90.
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