PFS、OS……临床试验终点指标，你真的看懂了吗？| 一文揭秘

PFS、OS延长几个月才算具有显著临床价值？ESMO的知识点还没有消化，ESMO-ASIA又来了。TTP、TTF、PRO、ORR……那么多临床研究终点，你真的能读懂它们的价值吗？干货来了，快点上车。

 

日前，赫捷院士领衔发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的文章，介绍了中国抗肿瘤药物临床试验的十年发展，从2009年到2018年十年期间，在我国大陆地区，共计对751种新型抗癌药物进行了1493项试验，其中非小细胞肺癌（NSCLC）相关临床试验占据17%。

 

近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的应用已显著提高了患者生存率。同时，众多的创新药物，也对终点指标和研究设计提出了新的要求，出现了替代终点、中间临床终点和其他创新终点 。

 

熟悉临床研究终点，不仅能看透现有抗癌新药神药临床试验结果的真实价值，还可以在将来进行临床试验设计时，对结果设置提供一定的参考依据。虽然货有点干，细嚼下去也是值得的……

 

抗肿瘤药物临床试验的常用终点

抗肿瘤药物临床试验常用的终点依据来源可分为三类，闲话不多说，看表(表1)：

  

表1 抗肿瘤药物临床试验常用的终点

以上终点选择都有哪些优缺点呢？

终点的选择应结合肿瘤分期、既往治疗和起效特点等因素综合考量，晚期NSCLC药物常用临床试验终点优缺点比较，继续看表2：

  

表2 晚期NSCLC药物常用临床试验终点比较

RCT：随机对照试验（randomized controlled trials）；SAT：单臂试验（single arm trial）；BICR：盲态独立中心评估（Blinded Independent Central Review）

 

晚期NSCLC

新药注册临床试验的设计及终点考虑

▍以肿瘤生物标志物富集人群的临床试验

1. 生物标志物：

• 生物标志物选择：需明确具体的生物标志物命名。

• 生物标本要求：明确标本的取材、固定、储运条件等可显著影响判定结果的标准操作规程。

• 伴随诊断方法：在确定生物标志物和标本要求后，需明确伴随诊断方法。

2. 对治疗分线的考虑：

• 通常初治患者体能状态好，耐受性优于经多线治疗患者。因此，试验设计时需考虑对既往治疗线数进行分层。

3. RCT设计和终点考虑：

• RCT是确证药物疗效最为可靠的方法，OS为反映抗肿瘤药物临床获益的金标准，通常作为RCT的主要终点。

4. SAT设计及终点考虑：

• 在难治的疾病背景下观察到新药具有突破性疗效时，申请人可与监管机构沟通，考虑采用替代终点的SAT作为支持有条件批准的关键注册研究，并通过后续确证性随机对照试验获得完全批准。

 

▍不以肿瘤生物标志物富集人群的临床试验

晚期NSCLC中，因尚无明确的疗效预测因子，细胞毒和抗血管药物的临床试验常在非富集人群中开展（考虑组织学区分），部分免疫检查点抑制剂也选择非富集人群开展研究。在非富集试验中，治疗分线是试验主要终点选择的重要依据。

1. 现阶段无驱动基因突变的晚期NSCLC的一线标准治疗为以含铂双药为基础的联合治疗方案，可联合抗血管或免疫治疗。

• 一/二线治疗的RCT可以选择PFS为主要研究终点；
  

• 三线及以后的研究推荐选择OS为主要终点，但需考虑后续治疗及交叉可能带来的影响。

 

2. 免疫检查点抑制剂的疗效主要体现为部分患者的长期生存获益，需在一线治疗中关注OS获益的评价，推荐将OS和PFS作为共同主要终点，或将OS作为唯一主要终点。

• 免疫检查点抑制剂的疗效普遍具有延滞拖尾效应，因此不建议对主要终点在过少事件数（如不足计划OS事件数50%）时开展期中分析。

 

3. 维持治疗的目的是巩固一线治疗获益，延长至疾病进展时间。

• 因此维持治疗临床试验的主要终点宜与治疗目标契合，可选择PFS或TTF为主要终点。

• 当维持治疗的疗效为远期生存获益时，应选择OS为主要终点。

晚期NSCLC

新药注册临床试验主要终点获益考虑

现阶段晚期NSCLC的治疗目标是延长患者生命，提高生活质量。对于鳞癌和肺鳞癌，OS和PFS也有不同的时间和HR（风险比）值的要求，继续看表3：

表3 晚期NSCLC新药注册临床试验主要终点获益要求

结语

从化疗到靶向，再到免疫。晚期NSCLC是抗肿瘤药物的研发热点，伴随新药研发，晚期NSCLC治疗的证据链日益丰富，药物临床试验的设计和终点选择趋于复杂。现阶段下，延长生存时间和提高生活质量仍是晚期肺癌治疗的核心目标，临床试验的终点选择均以能够客观高效反映肿瘤治疗临床获益为原则。

 

参考文献

[1]Li N,Huang HY,Wu DW,et al.Changes in clinical trials of cancer drugs in mainland China over the decade 2009-18：a systematic review.Lancet Oncol 2019;20：e619-e626.DOI：10.1016/S1470-2045(19)30491-7

[2]2019年9月10日《国家药监局关于发布晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：江喃

责任编辑：Sharon

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