“坏”胆固醇是血管毒素！两大关键策略，大幅降低心血管病和死亡风险

HAINABAICHIAN 2022-11-29 发布于陕西

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▎药明康德内容团队编辑

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是以动脉粥样硬化为病理基础的一系列疾病总称，是全球范围内致残和致死的主要原因，尽管在过去的许多年，研究人员在不断尝试新的有效治疗方法，但仍然有数百万人正在遭受ASCVD带来的痛苦和困扰。

近期，《美国预防心脏病学杂志》（ASPC）在线发表一项综述，研究人员回顾了既往动脉粥样硬化性心血管疾病临床实践情况，并指出低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是血管毒素，危害巨大，需要采用更早、更深入、更精准的方法，以降低ASCVD的发病风险。

截图来源：ASPC

LDL-C是如何一步步成为血管毒素的？

LDL导致ASCVD与免疫炎症反应、坏死核心形成和纤维帽降解导致的斑块破裂、裂隙和侵蚀等因素有关。

LDL具有被动滤过和主动跨内皮转运的功能，吸烟、糖尿病、高血压等因素会损伤动脉壁内皮功能，使LDL进入内膜后在酶或非酶的作用下形成氧化的LDL（oxLDL），oxLDL可引起局部及全身免疫炎症反应。LDL进入内膜后不能及时离开，造成血管内皮下脂质蓄积，滞留的LDL在动脉壁内皮下发生氧化修饰，进一步发生变性，造成细胞外脂质堆积，形成细胞外胆固醇结晶。LDL在血管壁的修饰和异常积蓄可诱发复杂免疫炎症反应，导致斑块不稳定，容易发生破裂。

家族性高胆固醇血症为LDL导致ASCVD提供了遗传学证据，患者表现为LDL-C水平显著升高和过早发生动脉粥样硬化。家族性高胆固醇血症主要分为两种，分别是低密度脂蛋白受体（LDLR）或apoB基因功能缺失突变，以及前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9（PCSK9）基因发生功能突变，引起LDLR降解。两种基因突变的发现也为LDL-C降低ASCVD风险提供了药物靶点。

LDL-C作为靶点治疗ASCVD临床证据明确

LDL-C水平升高是动脉粥样硬化病变形成的致命性危险因素。大量临床证据表明，降低血液中的LDL-C水平有助于减少斑块内LDL蓄积及诱发炎症和坏死核心的形成，促进斑块逆转和稳定，进而减少心血管事件的发生，且早期降低LDL-C水平给患者带来的获益，远高于ASCVD发生后再降低LDL-C水平。

本文作者表示，“临床医生不会等患者出现肾损伤或脑血管事件后，才想到治疗高血压；不会等到患者肾衰竭或视网膜出血，才想到控制高血糖；不会等到患者发生肺炎或蜂窝织炎，才想到使用抗生素；不会等到关节损伤，才想到治疗类风湿性关节炎。但相比之下，降低LDL-C，提高HDL-C水平却往往是在心血管事件发生后”。

目前，临床上常用降低LDL-C药物主要有他汀、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等。

他汀类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，减少肝细胞内胆固醇的合成。PACMAN-AMI试验表明，当受试者单用他汀类药物或是与阿利库单抗联用，LDL-C水平可降低至50 mg/dl以下。胆固醇治疗试验合作组对27项临床试验中超过17.4万既往患有或未患心血管疾病的受试者进行分析，发现使用他汀类药物治疗的人群， LDL-C水平每降低1 mmol/l（38.67 mg/dl），不良心血管事件发生率可降低约22%。

依折麦布是常见的胆固醇吸收抑制剂，主要通过肠道膜转运蛋白尼曼-匹克C1型类似蛋白1结合有效抑制外源性胆固醇的吸收。IMPROVE-IT研究证实，依折麦布联合他汀类药物可强化降低LDL-C水平，可进一步降低心血管事件发生风险。

PCSK9抑制剂通过结合PCSK9，拮抗PCSK9对LDLR的降解，增加肝脏LDLR对LDL的结合、摄取和利用。FOURIER、ODYSSEY-OUTCOMES研究均证实，在他汀类药物基础上联用PCSK9抑制剂依洛尤单抗，可进一步降低LDL-C水平，以及主要心血管风险事件的发生率。

防治ASCVD，LDL-C水平越低越好

从ASCVD发生原理来看，体内LDL等脂蛋白颗粒进入内膜后不能及时离开，导致血管内皮下脂质蓄积，加上免疫应答、炎症等作用因素，最终开始了动脉粥样硬化的形成。因此，仅LDL-C水平升高就可以引起ASCVD。

理论上，LDL-C水平保持在20~40 mg/dl，则不容易发生ASCVD，这一水平基本与新生儿期一致。基于LDL-C水平与急性ASCVD风险事件对数线性关系也显示，若LDL-C水平保持在38 mg/dl或1 mmol/l时，不会有额外心血管事件发生风险。但过往Bogalusa Heart研究、PDAY研究、The Tromso研究都提示，随着年龄的增长，LDL-C水平会随之增加，Cooper研究提示，即使LDL-C基线水平＜100 mg/dl，在平均随访的26.5年间，冠心病死亡风险也会持续升高，要长期将LDL-C水平保持在与新生儿期一致的“理想状态”比较困难。

▲图2：LDL-C水平与心血管疾病相对风险之间的对数线性关系（截图来源：参考文献[1]）

因此，基于LDL-C水平随着年龄增长而增加带来的不良影响，预防ASCVD最核心的策略还是降低LDL-C水平，并维持终身。但LDL-C水平降低到何种水平为佳？有没有最低限制？

事实上，LDL-C水平越低，发生ASCVD的风险也越低，患者发生并发症越少，且无论LDL-C水平降低到何种水平，均无证据表明会对身体造成显著损害。过往JUPITER、FOURIER、ODYSSEY-OUTCOMES等多项研究均证实，即使对LDL-C水平维持在70~100 mg/dl的人群，进一步降低LDL-C水平也可带来额外的心血管获益。FOURIER、ODYSSEY研究还指出，LDL-C水平低于20 mg/dl，不良事件发生率也未高于安慰剂组，即使LDL-C水平低于10 mg/dl，也不会增加痴呆、出血性脑卒中、肿瘤等疾病发生风险。

孟德尔随机化试验也支持了上诉观点，LDL-C水平不受遗传多态性影响，LDL-C水平越高，ASCVD发生风险就越高，水平越低，发生风险也越低。

LDL-C为干预靶目标的干预和治疗建议

心血管疾病存在“风险悖论”，即危险因素水平更高的人患心血管疾病风险更高，但多数心血管疾病事件发生于中低风险的人群中。ASCVD的治疗同样存在“悖论”，ASCVD是可防可治的慢性病，但仍然是全球范围内致残和致死的主要原因。

基于动脉粥样硬化性心血管疾病临床实践现状，本文作者提出了相关预防和治疗建议：

重视ASCVD的早期预防和筛查

ASCVD很大程度上属于生活方式疾病，主要危险因素有总胆固醇（TG）或LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、高血压、糖尿病、吸烟等。针对危险因素采取积极有效的预防措施，是降低ASCVD死亡率的基石。ASCVD发生风险与LDL-C水平、暴露持续时间成正比，所以LDL-C水平越早降低越好，每位患者都应接受单独且全面的评估，以了解引起ASCVD发生的所有风险因素。

需重视ASCVD的筛查，且筛查的时间越早越好，出生后即开始筛查效果更好：

，但这与患儿个体情况和临床医生判断有关。若评估患儿患病风险极高，可以考虑在患儿年龄更小的时候就开始治疗ction>< font=""><>i>

，如果提示有家族性高胆固醇血症（FH）风险，需要立即与儿科医生联系处理。除FH外，若不存在明显相关风险因素且LDL-C水平＜85 mg/dl，可能需要改变既往生活方式，定期随访有助于及时发现异常变化。若存在有明显相关风险因素，则健康的生活方式管理至少需要持续6个月时间，6个月后依然无法改善体重、血脂等因素，8岁起就可能要考虑使用他汀类药物和依折麦布；

年内，做一个完整的脂质检查

，这两项指标异常会增加儿童中风风险，如有异常，需尽快开展治疗；

第一年：建议检测脂蛋白（a）和LDL-C水平

开始干预起始年龄为13岁：

；既往LDL-C水平未＞85~100 mg/dl且无明显相关风险因素，可每年定期观察，鼓励采取健康的生活方式若
若改变生活方式后无法逆转内膜增厚、斑块，或是降低相关风险因素发生，需要考虑更为积极的干预；
。除了B超，如果评估患者患病风险很高，必要时考虑做CT血管造影和（或）MRA，但冠状动脉钙化评估仅限于年龄＞40岁以上患者。若已经在主动脉、股动脉等处发现斑块，意味着可能已经进展为晚期动脉粥样硬化；通过B超检测颈动脉内膜厚度（CIMT），也有助于早期发现动脉粥样硬化，条件允许情况下，可以考虑用3D超声持续检测颈动脉斑块的进展年轻人也可能有斑块，不过多数20~50岁人群不符合治疗指征，可以考虑早期筛查斑块，及时发现异常。
已经有斑块，则LDL-C控制目标应设定为＜38 mg/dl，同时需要控制所有已经发现的相关风险因素；
多数情况下，ASCVD高风险人群的LDL-C控制目标，可能要设定为＜20 mg/dl。