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CK注：目前认为，原醛在高血压患者中的比重并不低，但筛查率很低，仍是一种广泛被忽视的疾病。但原醛也很重要，它会导致超额（相对于原发高血压）死亡率和并发症发生。尽管对醛固酮对心血管系统的有害作用进行了数十年的临床和转化研究，并公布关于其诊断和治疗的多个指南和共识，但仍然存在广泛被忽视的情况。筛查率低的主要原因之一是难以筛查正在接受降压治疗的患者，这些降压治疗可能会干扰醛固酮和肾素水平，从而导致醛固酮与肾素比值的解释混乱，而醛固酮与肾素比值是一种公认且常规使用的筛查检测方法。为避免干扰，通常会停用影响肾素-血管紧张素醛固酮系统的治疗，代之以非干扰药物。然而，在许多情况下，即使未停止此类治疗，也可以自信地解释筛查结果。本文内容涉及评估降压治疗对PA筛查的影响，并提出一种解释PA的实用方法（参考：/10.1210/clinem/dgac460）。 参考：/10.1210/clinem/dgac460，有更改 编译：陈康 其中一个重要进展是，原醛的筛查率低，需要扩大筛查，包括全科医生、心内科等相关的专科医生需要关注原醛。而筛查率低的一个原因就是很多高血压患者已经在进行降压治疗，而大部分常用的降压治疗或多或少会影响筛查指标，导致难于解释；降压药物停药和换药考虑的因素较为复杂，并且可能会带来风险，如高血压危象、重度低钾血症、心房颤动和心力衰竭（Rev Endocr Metab Disord. 2011;12(1):43）；基于此，不停（降压）药筛查和解读提到议事日程，以此解决扩大筛查的重要障碍。 总体而言，近几十年来，对人类和动物模型的研究提供了确凿的证据，证明在高钠存在下醛固酮过量会对心血管系统造成不良影响，至少部分独立于血压(BP)水平。与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症(PA)患者显示心脑血管和肾脏并发症的患病率增加，即使将两组之间其他常见风险因素(包括BP水平和高血压持续时间)进行匹配。PA是继发性高血压的常见原因，应在大多数高血压患者中进行排除，因为对双侧PA患者可采用特定的药物治疗，而对单侧PA患者可采用可能治愈的手术。有报告认为，PA的患病率在基层高血压患者中约为5%，在转诊高血压中心约为10%，甚至更高。
ES指南还建议对高血压伴阻塞性睡眠呼吸暂停患者进行筛查(2)。 相比之下，我国的2020原醛共识（公众号内链接：指南速览 l 2020中国原醛共识：原醛症筛查*）、日本2009-2021指南（Endocr J. 2011;58(9):711- 721；关于日本JES2021指南更新中文版本公众号内链接：指南共识 l 2021JES原发性醛固酮增多症诊治临床指南（临床问题+全文）**）和一些专家建议（J Am Coll Cardiol. 2017;69(14):1821-1823；J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):3771-3783）对所有高血压患者进行筛查，无论检测前概率如何。 尽管有这些建议，在欧洲和美国，仅不到5%的高血压患者接受了（筛查）检测（J Hypertens. 2016;34(11): 2253-2257；Surgery. 2020;167(1):211-215；JAMA Surg. 2021;156(6):541-549），而这种令人失望的低筛查率与20年前相比，没有增加(Ann Intern Med. 2021;174(3):289-297)或仅略微增加(J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(9):e3603-e3610)。比如其中2021年的美国文献，一项回顾性多中心队列研究纳入了269,010例具有明显难治性高血压的美国退伍军人，结果显示只有4277例(1.6%)患者接受了推荐的原发性醛固酮增多症筛查（Ann Intern Med. 2021;174(3):289-297）。所有中心的检测率都很低，而且在研究的17年期间(2000年至2017年)，检测情况没有改善。研究还观察到，接受检测的患者中盐皮质激素受体拮抗剂使用率更高，长期来看血压也控制得更好。这些观察结果强调有必要为医护人员提供进一步教育，以了解检测的重要性、盐皮质激素过多可引起肾脏和心血管并发症发生率增加，以及相应治疗可以逆转。 即使是高血压伴有严重低钾血症(钾水平< 3.0 mEq/L)人群，PA筛查率仍低于4%(Hypertension. 2022;79(1):178-186)。这是令人惊讶的，因为研究表明，在高血压伴严重自发性低钾血症患者中，PA概率高于70%(Hypertension. 2020;75(4):1025-1033)。柳叶刀(Lancet)专业委员会将继发性高血压漏诊或延迟诊断确定为全球BP控制不足的决定性因素之一(Lancet. 2016;388(10060):2665-2712)(表1)。
在筛查方法上，所有指南均建议采用醛固酮与肾素比值(ARR)进行筛查。肾素检测可以是血浆肾素活性(PRA)，也可以是直接肾素浓度(DRC)。当检测PRA时，筛查最常采用的切点值为30 (ng/dL/ng/mL/h)，这来源于2016美国ES指南的推荐( J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1889-1916)；而当使用DRC时，该切点约为2 (ng/dL/mU/L)，此切点来源于欧洲ESH的推荐(J Hypertens. 2020;38(10):1919-1928)。这低于早期ESG（美国指南）建议的3.7切点值，而当前，国内倾向于沿用3.7的切点；但需要了解，ESH共识提出的界限是基于随后的研究(J Hypertens. 2016; 34(5): 920-927；J Hypertens. 2015; 33(12): 2500-2511；Clin Chem Lab Med. 2016; 54(9): 1441-1450)表明ARR的该切点值在1-2.7之间显示最高（合理）的敏感性。此外，在我国患者中进行的一项研究（CONPASS小组）显示，使用3.7而不是2作为ARR切点值会遗漏18%的PA患者(Hypertension. 2018; 71(1): 118-124)。但是，需要强调的是，ARR应被解释为一个连续变量，而不是一个分类(有/无)变量(J Am Heart Assoc. 2017; 6(5): e005574)；因此，ARR越高，具有PA的概率就越高。在一些ARR阳性的典型病例中，例如一些指南中推荐，当肾素低于检测极限、醛固酮高于20 ng/dL且伴有低钾血症(钾< 3.5 mEq/L)时，PA诊断可直接得以确认，无需进行抑制试验。 PA筛查率低的原因之一，临床医生无意让患者处于不治疗的状态，也不愿意在筛查和(如有必要)确诊/排除检测所需的时间内停用潜在干扰性降压治疗。此外，患者会经常接受可能干扰醛固酮和肾素水平的药物治疗，这使得解释筛查试验更加困难。但是，在许多情况下，通过考虑每种干扰药物对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的特定影响，即使在降压治疗中也可以解释ARR结果；例如2017年的文献就已经提出此问题：Horm Metab Res. 2017;49(12):915-921；2019年，Young WF Jr的一篇重要综述中也涉及回答该问题：J Intern Med. 2019;285(2):126-148；此经典文献中文译文可见公众号内链接：经典文献 l 2018原发性醛固酮增多症的诊断和治疗:实用临床观点（全,M）**。 近期的一个重要进展是，临床评分(原发性醛固酮增多症预测评分)和机器学习算法已被证明可有效预测高血压患者发生PA的个体检测前概率。这可能会将筛查的患者数量减少33%，而不会遗漏单侧PA的患者(Hypertension. 2021;78(5):1595-1604)。 在临床中，可以尝试在进行干预性降压治疗时对ARR进行解释（表2），并根据这些药物对RAAS的预期影响做出临床决策。  简称:ARR，醛固酮肾素比值；ENaC，上皮钠通道；PRA，血浆肾素活性；ACE-Is，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素II受体阻断剂；DRC，直接肾素浓度；Aldo，醛固酮；FHH，家族性高钾性高血压；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；RVH，肾血管性高血压。 a当肾素测定为PRA时。 b当肾素测定为DRC时。 影响肾素和醛固酮水平的药物和疾病大多数药物显示出对RAAS效应，从而可能干扰ARR解释。因此，在PA筛查和确认过程中可使用的对RAAS效应无影响的药物有α-阻断剂(多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪)、非二氢吡啶类钙通道阻断剂(NDHP-CCB、维拉帕米和地尔硫卓)和莫索尼定(Hypertension. 2002;40(6):897-902)。此外，大多数中心使用DHP-CCB(如氨氯地平、拉西地平和乐卡地平)来控制BP水平，此类药物可能由于交感神经活化而导致肾素增加，潜在可导致假阴性ARR，但仅在极少数情况下观察到(Endocr Rev. 2017;38(2):103-122；另见ES指南)(见表2)。 ACE-Is和ARB可能通过增加DRC和PRA以及减少醛固酮与假阴性ARR相关，应尽可能停用(Hypertension. 2002;40(6):897-902)。然而，正如使用卡托普利激发试验确认诊断所证明的，PA中醛固酮的产生(尤其是单侧形式)相对独立于血管紧张素-II刺激，因此可以安全地解释ARR，甚至在使用ACE-I/ARB治疗时也可诊断出PA典型患者。 最近，提出了一种新的筛查试验，使用通过液相色谱和质谱检测测得的血管紧张素-II与醛固酮的比值(Hypertension. 2020;75(1):163-172；Hypertension. 2020;76(2):488-496);该比值似乎提供了独立于ACE-Is治疗干扰的结果。 阿利吉仑等肾素抑制剂可降低PRA和醛固酮，增加DRC，当以PRA形式检测肾素时，可能导致ARR假阳性，当以DRC形式检测时，可能导致ARR假阴性。 噻嗪类和袢(耗钾)利尿剂通过诱导容量耗竭增加肾素和醛固酮，并可能导致假阴性ARR。对ARR的这种影响可通过伴随利尿剂诱导的低钾血症导致的醛固酮分泌相对减少而增加(见表2)。 盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)阻断醛固酮效应，可导致假阴性ARR(J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(9):e3655-e3664);在检测ARR之前，应停用这些药物至少6至8周。但是，在出现典型明显PA和进行低剂量/短时间MRA治疗的情况下，疾病本身仍可抑制肾素水平，并由ARR对PA诊断 (J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4397-4402；J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(2):487-492；J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):2060-2067)。当DRC或PRA水平未被抑制且ARR为阴性时，建议在MRA停药后重复ARR。 阿米洛利和三氨蝶呤等保钾利尿剂对ARR的作用相似，尤其是在高剂量使用时(J Intern Med. 2019;285(2):126-148)。 PA与RAAS活化相关的疾病可能与筛查试验假阴性相关:包括恶性或肾血管性高血压(Endocr Rev. 2017;38(2):103-122；J Hypertens. 2005;23(11):2041-2047)和妊娠(Nat Rev Endocrinol. 2012;8(11):668-678；Rev Endocr Metab Disord. Published online May 10, 2022)(见表2)。与潜在假阳性ARR相关的疾病包括老年患者、家族性高钾性高血压患者、服用含雌激素避孕药的妇女以及接受非甾体抗炎药治疗的患者(参见表2)。老年患者显示肾素水平进行性降低，与肾功能降低平行；相比之下，醛固酮的产生是通过钾的刺激来维持的，老年人肾脏清除钾的能力相对较弱(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):e2320–e2326)。家族性高钾血症性高血压是一种以高血压、高钾血症和高氯性酸中毒为特征的遗传性疾病(Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(4):385-396)。在受影响的患者中，容量扩张决定了肾素水平的抑制，而醛固酮水平是可变的，但通常不受抑制，因为相关高钾血症对醛固酮分泌的肾素非依赖性直接刺激，导致ARR增加。服用含雌激素药剂的妇女在肾素测定为DRC时可能出现假阳性ARR(J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(7):2329-2334)。在女性中，ARR也可能在月经周期的黄体期被错误地判断升高(J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):E340-E346)。这些影响是由于雌激素对血管紧张素原产生的刺激所决定的肾素水平的负反馈(Horm Metab Res. 2012;44(3):170-176)。非甾体类抗炎药减少肾素甚于减少醛固酮，导致ARR增加(Endocr Rev. 2017;38(2):103-122；)。 理想情况下，ARR应在早晨患者下床至少2小时后，以及座位数分钟后采样检测(美国ES指南)。 降压治疗不停药筛查情况下的建议流程考虑到降压药物对RAAS的不同影响，可以设计实用的操作流程图来筛查正在接受潜在干扰治疗的患者(图2)。正在应用ACE-Is或ARB、相关或不想管CCB的患者，当其ARR呈阳性时，应进行确诊检测，因为其PA的概率较高(一些作者认为PA已可确诊，因为确认性检测之一卡托普利激发试验使用ACE-I)。如果ARR值非常低(例如，ARR < 10(PRA，单位为ng/mL/h，DRC < 0.5，单位为μ/L)和/或绝对醛固酮值低(例如，< 10 ng/dL或低于确诊试验的临界值)( Hypertension. 2018;71(1):118-124)，可以确信患者没有PA。当ARR为阴性但接近临界值时(例如，ARR = 10-30(PRA)，或0.5-2(DRC))，应在停用ACE-I/ARB，更换为α-阻断剂(如多沙唑嗪)或莫索尼定以维持BP控制， 2至3周后重复进行ARR(参见图1) 。  高血压伴PA高风险患者应进行ARR筛查，但正在接受潜在干扰性降压治疗者，针对此种情况的推荐实用方法。粗框表示可对其做出决策；“灰色框”代表PA极有可能(因此他们应接受确认性检测和/或亚型诊断)；“白色框”代表PA可被确定排除且他们应被视原发性高血压影。 应用β-阻断剂时的ARR阴性(有或无CCB)，可以肯定地排除PA。如果ARR结果为阳性，必要时应停用β-阻断剂，替换为非DHP-CCB（或＋多沙唑嗪）【J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(6):2039-2043】（参见图1)。 不影响RAAS的CCB和/或α-阻断剂，可以根据ARR值进行诊断流程，即进行确诊试验或PA排除(参见图1) 。 如果使用噻嗪类/袢利尿剂或使用低剂量MRA± ACE-I/ARB±CCB时的结果为阳性，则患者PA可能性很高，应继续进行诊断检查(ES指南，ESH共识；J Intern Med. 2019;285(2):126-148);相反，阴性ARR需要停用利尿剂4周(MRA需8周，尤其是在高剂量或长时间的情况下)并重复检测ARR(利尿剂应替换为其他非干扰药物)(参见图1)。如果ARR较低，但醛固酮低于确证试验的切点值(如醛固酮< 10 ng/dL)，或如果服用低剂量噻嗪类利尿剂时肾素水平非常高(如服用12.5 mg氢氯噻嗪时DRC > 30 mU/L或PRA > 3ng/mL/h)，则是另一种情况。 当患者同时接受β-受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂治疗时，对ARR结果的解释较为复杂:理想情况下，β-受体阻滞剂应替换为非DHP-CCB，利尿剂应替换为多沙唑嗪。然而，临床医生可选择仅替代被认为对ARR结果有较大影响的药物，即在ARR阳性的情况下使用β-阻断剂，在ARR阴性的情况下使用利尿剂(参见图1)并重复激素检测。 当高ARR患者接受确认性检测时，应使用对RAAS效应最小的药物进行治疗。特别是，应避免使用增加醛固酮和肾素水平的药物，因为它们可能导致PA的假阳性诊断。同样，激活RAAS的药物不应在肾上腺静脉采样期间给药，因为它们可能刺激对侧肾上腺的醛固酮生成(醛固酮生成腺瘤)，从而错误诊断为双侧PA，并将患者排除在治疗性手术之外。 结论在许多情况下，当停药或用另一种对RAAS效应中性的药物替代被认为不安全或复杂时，即使患者正在接受2类或2类以上降压药物的治疗，在许多情况下也可以肯定地解释ARR。因此，这不应该成为阻止全科医生或临床医生检测作为PA筛查候选对象的高血压患者的ARR的主要问题。实验和临床结果表明，PA的诊断和靶向治疗至关重要。当无法将（降压）治疗转换为对RAAS活动干扰最小的药物时，强烈建议根据患者的常用药物对其进行筛查结果的解释，而不是放任不筛查。PA的适当诊断和治疗(对单侧型患者行肾上腺切除术，或对双侧型患者行足剂量的MRA)可显著降低心脑血管事件的风险(Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(1):51-59；J Hypertens. 2020;38(10):1929-1936)。全科医生或心血管医生所见的高血压（部分）患者不应错过这一机会，即使是干扰治疗导致难以进行ARR解读。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 |
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