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PMID:33321463 推荐人:张丁蓓，徐锐波 声优:张丁蓓，徐锐波  文献周周听，今天最动听 血管生成生长因子失衡和子宫胎盘灌注不良与子痫前期密切相关。 采用模拟胎盘灌注不足的低子宫胎盘灌注压(RUPP)模型研究子痫前期。 本研究的目的是建立C57BI/6j小鼠改良RUPP模型,以检测MZe786（2-乙酰氧基苯甲酸4-（3-硫氧代-3H-1，2-二硫醇-5-基）苯酯）作为可溶性FMS样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）抑制剂治疗子痫前期的疗效。 在E11.5时通过结扎双侧卵巢动脉诱导小鼠RUPP(mRUPP),导致典型的先兆子痫症状,包括平均动脉压(MAP)升高、肾损伤和母体血浆及羊水中可溶性Flt-1(sFlt-1)水平升高。 小鼠RUPP肾脏显示肾小管和肾小球损伤以及氧化应激增加，其特征是硝基酪氨酸染色增加，胎盘胱硫氨酸γ-裂解酶(CSE)和产硫化氢酶的表达降低,并导致不良的胎儿结局(FGR)。 重要的是,从E11.5到E17.5口服释放硫化氢(H2S)的化合物MZe786成功地阻断了先兆子痫的发展。 特别是,MZe786治疗降低了母体MAP和肾脏硝基酪氨酸染色,改善了胎儿结局。 在MZe786处理的动物中,sFlt-1的游离水平显著降低,这意味着MZe786释放的H2 预防先兆子痫的新疗法提供了一个独特的机会。 MZe786通过抑制sFlt-1和氧化应激以及改善抗氧化基因和细胞线粒体功能,显著限制了mRUPP模型中先兆子痫的发展。 这种化合物需要在临床环境中进行紧急研究。 好了，文献周周听，今天最动听，就到这里吧。
图1为构建改良的C57BI/j6小鼠 mRUPP模型示意图。 与传统方法(妊娠第15天手术)相比,手术在妊娠早期进行(妊娠第12天),提供了更长的“治疗窗口”(图1A)。 通过腹白线切开腹腔。 使用磁力牵引器,轻轻地拉动皮肤和肌肉,以便更好地观察小鼠的器官和幼崽。 用7-0丝线在卵巢上方确认并结扎双侧卵巢动脉(图1B)。 与传统的结扎腹主动脉和卵巢动脉的方法不同,本研究对双侧卵巢动脉进行了手术封堵(图1B)。 激光多普勒血流测量显示,结扎卵巢附近的卵巢动脉可显著降低结扎后的动脉血流(图 1C
图2为释放硫化氢的分子MZe786挽救mRUPP模型的子痫前期表型。 (A)用MZe786或对照处理的假手术或 mRUPP小鼠的妊娠第18天的平均动脉血压(MAP)。 透明的圆圈代表接受药物载体的组,黑色方块代表接受MZe786的组。 与假手术(n=15)相比, mRUPP小鼠(n=15)的MAP显著上调。MZe786(n=7)有效降低了 mRUPP诱导的MAP增加。 (B)来自不同组的肾脏的代表性H&E图像。假手术组肾切片显示正常的肾皮质和肾小球。 mRUPP组显示出明显的肾脏损害,包括肾小球变性, Bowman''s间隙变窄或消失,肾小管萎缩,纤维化和血管充血。 MZe786处理的Sham和 mRUPP显示出与假手术组相似的结构。 (C)肾损伤的定量分析结果,白条代表接受药物载体的组,黑条代表接受MZe786的组,以接受药物载体的 mRUPP/Sham小鼠作为对照。 MZe786显著降 mRUPP低了引起的肾损伤,肾损伤评分降低。 (D)用ELISA检测MZe786或对照处理的假手术或 mRUPP小鼠中KIM-1的尿液水平。 由图可知, mRUPP诱导KIM-1水平显著升高,而MZe786处理的小鼠显示KIM-1水平显著降低。
图3为释放硫化氢的分子MZe786减少 mRUPP模型的肾氧化应激。 (A)免疫荧光实验显示了不同组别肾脏中的硝基酪氨酸水平。 与假手术组相比, mRUPP组的硝基酪氨酸水平上调。 在用MZe786治疗的假手术组中,硝基酪氨酸水平保持不变。
(B)显示硝基酪氨酸染色定量的图表。 白条表示接受药物治疗的组,黑条表示接受MZe786治疗的组。 与假手术组相比, mRUPP肾脏表现出更高的氧化应激,MZe786有效地 mRUPP抑制了组的氧化应激。
图4为MZe786在 mRUPP模型中挽救胎儿结局。 (A)妊娠第18天子宫角的代表性图像显示 mRUPP中胎儿丢失增加,而MZe786处理后可挽救 mRUPP造成的胎儿丢失。 (B)活产率表示为用MZe786或对照处理的假手术和 mRUPP的活产百分比。 白条代表接受药物载体的组,黑条代表接受MZe786的组。 与假手术(n=6)相比, mRUPP(n=9)中的活产婴儿显著降低,而MZe786(n=8)挽救了mRUPP引起的流产,显著增加了活产率。
图5为MZe786逆转 mRUPP模型中胎盘形态。 (A)胎盘形态的大体组织学评估显示,与假手术相比, mRUPP组中胎盘迷路区(用虚线表示)显著减少。 MZe786的口服给药显著减少了由 mRUPP诱导的这种结构改变。 用MZe786处理假手术组小鼠胎盘保持不变(n=4)。 (B)迷路区的异凝集素B4染色 mRUPP显示小鼠的血管系统发生改变,MZe786挽救了这种改变。 (C)图显示了使用Image J软件测量迷路区面积的定量分析结果。 与假手术组相比, mRUPP组迷路区的面积显著减少。 通过口服MZe786成功逆转了这种减少。白条代表接受药物载体的组,黑条代表接受MZe786的组。
图6为MZe786通过抑制母亲和胎儿sFlt-1挽救先兆子痫表型。 (A)qPCR数据显示与假手术组相比, mRUPPs中 CSE mRNA表达降低。 (B)胎盘中sFlt-1mRNA表达水平。在mRUPP中,胎盘组织中sFlt-1的表达水平显著增加。 ELISA数据显示了羊水(C)和血浆(D)中Flt-1的蛋白质水平。 与假手术相比, mRUPPs中的sFlt-1水平相应上调,MZe786有效抑 mRUPP制了小鼠的sFlt-1表达。 白条代表接受药物载体的组,黑条代表接受MZe786的组。 点赞加关注 有声不迷路  分享与点赞是对作者最大的鼓励 |
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