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奥希替尼耐药了！出现什么耐药突变、就联合什么靶向药物，这种思路可行吗？ 奥希替尼，最经典的第三代EGFR抑制剂，分别于2015年和2017年获得了FDA（美国）与NMPA（中国）的上市批准。 至今为止，奥希替尼已经成为了EGFR突变的非小细胞肺癌最常用的靶向治疗药物之一。但是随着奥希替尼应用的普及，很快，另一个问题开始逐渐显露——奥希替尼耐药之后，患者该如何治疗？ 在奥希替尼耐药的案例当中，因EGFR以外的基因突变或其它异常而导致的案例占了很大的比例（接近50%）。这些案例又分为2类：患者不再存在EGFR相关的突变，或者患者在耐药之后同时存在EGFR与其它基因的突变。 这一次，我们主要讨论的就是后一种情况——如果患者是因为增加了一些新的基因突变而对奥希替尼耐药，那么在后续治疗当中使用联合治疗的思路，也就是奥希替尼（或其它EGFR抑制剂）与对应靶点的靶向治疗药物的“1+1”方案，是否能够取得理想的疗效呢？ 基因药物汇为大家带来了3个案例。 案例1：EGFR+MET 一位51岁的男性患者，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。  患者对奥希替尼耐药后出现的是MET扩增，使用的方案为奥希替尼+克唑替尼。其中，克唑替尼是一款ALK/ROS1/MET多靶点抑制剂，尽管目前获批的适应症主要为ALK及ROS1阳性的非小细胞肺癌，但对于MET异常的患者也有一定的治疗效果。 此外，临床上部分对奥希替尼耐药后出现了MET扩增的患者，也会选择奥希替尼+沃利替尼（赛沃替尼）或特泊替尼等EGFR+MET抑制剂的联合用药方案，同样有许多获益案例。 案例2：EGFR+NTRK 一位50岁的男性，最初确诊右肺ⅢA期肺腺癌，并接受了肺叶切除术，基因检测确认了同时存在EGFR ex19del以及T790M突变。 后续患者出现了复发转移，接受吉非替尼治疗后出现胸腔积液，因此改为奥希替尼治疗方案。奥希替尼为患者带来了11个月的无进展生存期。 奥希替尼治疗进展后，患者的治疗方案改为顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗；再次进展后，患者的治疗方案改为安罗替尼+多西他赛。 三线治疗的疗效持续了5个月后，患者的疾病再次复发。此时，他接受了二代测序，结果提示了一种新的突变：NTRK1融合突变。 经过分析，医生认为这很可能是患者对于奥希替尼耐药的原因，于是“对症下药”，为患者选择了奥希替尼+恩曲替尼的联合方案。结果还比较理想，患者的疾病有所缓解！ 虽然不如MET扩增常见，但NTRK融合突变也是EGFR突变的患者对于奥希替尼耐药的可能原因之一。目前临床上已经获批的NTRK抑制剂有拉罗替尼和恩曲替尼两款，在研的药物非常多，其中部分新药已经在临床试验当中取得了卓越的数据，包括瑞波替尼（TPX-0005）、他雷替尼（AB-106）等等。 这个案例当中的患者，最初检测是已经存在T790M突变，这种突变将导致患者对包括克唑替尼在内的第一代及第二代EGFR抑制剂耐药。 案例3：EGFR+RET 一位62岁的女性患者，确诊为转移性肺腺癌（T3N2M1c），同时经二代测序（NGS）确认了EGFR ex19del突变。 患者接受了厄洛替尼一线治疗，15个月后进展，并确认了EGFR ex19del与T790M突变共存，二线接受了奥希替尼治疗。15个月后患者出现肝转移，再次进行活检，基于DNA的检测结果发现在EGFR ex19del与T790M突变仍然存在的情况下，出现了MDM2扩增与PTEN突变。 此时患者已经没有对应的靶向治疗方案可以选择，因此尝试了奥希替尼+卡铂+培美曲塞方案，但因骨髓毒性而停用化疗。此时，基于RNA的二代测序结果带来了新的选择：患者存在ANK3-RET融合突变。 医生复核了患者在接受奥希替尼治疗之前的活检标本，结果显示当时患者并没有ANK3-RET融合，也就是说，RET融合突变是患者在接受奥希替尼治疗期间新出现的，极有可能正是患者对于奥希替尼耐药的原因。 因此患者开始接受奥希替尼+普雷西替尼（普拉替尼）方案的联合治疗，期间经历了一次剂量调整。治疗仅1个月，患者的原发病灶开始消退、一个肝转移病灶消失；又4周后，患者的原发病灶进一步缩小，另一个肝转移病灶也有了明显的缩小！ 患者对于奥希替尼耐药之后，发现了RET融合突变，使用的是EGFR+RET抑制剂的方案。其中的普雷西替尼（普拉替尼）即BLU-667，是第二款获得FDA批准用于RET阳性非小细胞肺癌患者的靶向药物，目前已经在中国上市。 “奥希替尼+”：联合方案为患者延长生命 除上述3则案例以外，我们还收集了很多相似的患者案例。 有患者对奥希替尼耐药，同时通过二代测序（NGS）检测到了HER2扩增的耐药原因，对此医生给予了阿法替尼+吡咯替尼的方案。这两款药物均为EGFR（HER1）/HER2抑制剂，能够同时针对EGFR突变与HER2扩增，取得了不错的疗效。 还有患者对于吉非替尼+安罗替尼（抗EGFR+抗血管）耐药之后同时检测到了EGFR L858R突变与HER2扩增，治疗方案更换为吉非替尼+吡咯替尼；后续再次耐药，发现基因突变类型变为EGFR T790M突变与HER2扩增，因此更换为奥希替尼+吡咯替尼方案，同样也获得了不错的疗效。 “双抗”，即能够同时抑制两个靶点的靶向治疗药物，在奥希替尼耐药的治疗当中也发挥了独特的潜力，如阿米万他单抗（Amivantamab-vmjw，Rybrevant，JNJ-6372）这款EGFR/MET双靶点抑制剂。阿米万他单抗+拉泽替尼（一款第三代EGFR抑制剂）+化疗（卡铂+培美曲塞，即LACP方案）的组合方案，已经能够在不限耐药突变类型的患者当中取得高达50%的缓解率。 DAJH-1050766这款在研新药与第二代ALK抑制剂布加替尼和第四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构都具有一定的相似性，因此对于前代ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，都有一定的治疗潜力。 目前部分用于奥希替尼耐药患者的临床试验项目正在招募受试者，如果大家希望尝试新药或新治疗方案，可以咨询基因药物汇（400-686-1602）了解临床试验项目详情。如果大家对于现有的治疗方案效果不满意，希望获得其他权威医院、权威专家的会诊帮助，或者希望了解医疗水平更发达国家对于相同情况的患者所采用的治疗方案，也可以咨询基因药物汇获得帮助。 奥希替尼耐药，患者的靶向治疗“目录”就翻到了结尾？当然不是这样。无数的研究者、医生都在不断地书写，扩充着这份能够为患者“续命”的“目录”，开启一个接续于“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。 我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的选择，送到癌症患者们的面前。 希望了解国外最新药物治疗方案？ 试试与国际知名专家直接对话！ *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
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