浅谈三代EGFR-TKI的前世今生

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。多数诊断为晚期(局部晚期或转移性疾病)。其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者5年的存活率低于5%，在过去几年中，人们发现，肿瘤的生长与表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤细胞中的过度表达相关，并且北美和欧洲患者EGFR突变的发生率占10-17％，亚洲国家占30％-50％。基于此，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)诞生了，对突变基因的检测也表明了个性化医疗时代的到来，晚期NSCLC的治疗方式从此发生了重大变化。

第一代EGFR-TKI

厄洛替尼(特罗凯)、吉非替尼(易瑞沙，ZD1839)、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药，即表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。当EGFR基因上外显子18、19、20、21中发生突变，特别是外显子19、21发生突变时，会造成肿瘤细胞无限增殖。这种现象过去称为驱动基因活化突变，现在叫做基因敏感突变。这些药物就是专门针对外显子19、21发生突变进行治疗。研究结果表明，使用一代EGFR-TKI治疗的中位无进展生存期约为9.7-13个月。其中在厄洛替尼的一项Ⅲ期临床试验中，厄洛替尼的PFS长达13.1个月，对比化疗有了8.5个月的延长。并且还可有效延缓或治疗脑转移。同时这三种药物的临床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹泻和无食欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。

第二代EGFR-TKI

第二代EGFR-TKI靶向药有两种，一种是已经上市的阿法替尼，另一种叫达克替尼。第二代的靶向药也是作用在EGFR基因上的。研究结果发现，EGFR的G719X、L861Q和S768I这些突变位点，他们对阿法替尼反应率较好，但是其他的突变位点对应阿法替尼的反应率不是很理想。另外，阿法替尼对T790M突变和20外显子插入突变的控制效果也不是很好。在临床实际运用过程中，其疗效并没有优于第一代的靶向药，而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的是，第一代靶向药出现耐药后，第二代EGFR-TKI靶向药也不能克服耐药，所以现在第二代的靶向药临床运用并不广泛。

阿法替尼

第三代EGFR-TKI

第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但2/3的患者都会在使用药物1-2年出现抗药性，并且50%~60%的患者的EGFR抑制剂耐药与T790M突变有关。奥希替尼（泰瑞沙）作为具有代表性的第三代EGFR-TKI是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括18，19，21突变）和EGFR-TKI获得性耐药（T790M），FLAURA 研究数据显示使用奥希替尼治疗PFS为18.9个月，相较于标准疗法提高了8.7个月。同时在今年的NCCN指南中，奥希替尼也与其他4种EGFR-TKI成为了EGFR突变晚期肺癌患者的一线治疗药物。尽管奥希替尼解决了T790M突变导致的一、二代TKIs耐药，但应用一段时间之后，再次发生的耐药仍然是一个不可避免的问题，目前关于奥希替尼耐药机制与新位点的突变的对抗手段也尚处于研究中，还需要我们拭目以待。