吸入性一氧化氮通过降低肺内分流改善急性A型主动脉夹层术后重度低氧血症患者的氧合状况

作者：郝光伟 文字编辑：贺黉裕  审阅：罗哲

研究解读

急性A型主动脉夹层（Acute type A aortic dissection，ATAAD）是灾难性的心血管事件，通常需要紧急手术治疗[1]。ATAAD手术是心脏外科最复杂的手术之一，该手术的成功实施需要停循环一段时间，导致肺缺血，最终增加术后低氧血症的发生率[2]。文献报道ATAAD术后低氧血症的发生率约为50%[3, 4]。此外，这部分患者对传统治疗，如优化呼吸机参数、加强容量管理、胸膜腔置管引流、纤维支气管镜检查等，不敏感[5]。尽管ATAAD术后低氧血症的具体机制尚不明确，我们前期研究表明，吸入性一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO），一种选择性血管扩张剂[6]，可以缓解该类患者的氧合状况[5]，且研究结果得到其他研究证实[7]。

作为一种挽救性治疗手段，吸入性一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）可有效改善急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者的氧合状况[8, 9]。其理论基础为iNO可选择性舒张通气肺泡壁的微小血管，从而使血液从非通气肺泡壁再分布至通气肺泡壁，进而降低肺内分流[10, 11]。类似地，我们推测iNO改善ATAAD术后低氧血症的作用机制亦为降低肺内分流。基于此，我们设计了本项研究，通过对不同PEEP水平及iNO前后肺内分流及氧合指标变化情况分析，探讨ATAAD术后重度低氧血症可能的原因，以及iNO治疗ATAAD术后重度低氧血症可能的作用机制。

本研究为一项前瞻性、观察性研究，研究对象为2019年04月至2019年12月在复旦大学附属中山医院心脏外科监护室（cardiac surgery intensive care unit，CSICU）接受治疗的ATAAD术后重度低氧血症患者。本研究中，重度低氧血症的定义为PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg，因为既往研究表明PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg的患者更容易对挽救性治疗措施有反应[12-15]。本研究的排除标准为1）虽经积极处理仍伴有血流动力学不稳定的患者；2）术后合并脑梗、脊髓损伤的患者；3）合并影像学或实时超声检查异常的患者，如肺水肿、胸腔积液、气胸等；4）合并气道梗阻的患者，如气道出血或痰液堵塞；5）术前合并心内分流的患者。

对符合条件的患者，在其代理人知情同意的情况下，置入肺动脉漂浮导管（pulmonary artery catheter, PAC），并通过Fick公式计算肺内分流，具体如下：

肺内分流 = (CaO2-CcO2)/(CvO2-CcO2)

CaO2:动脉血氧含量

CcO2：肺泡毛细血管氧含量

CvO2：混合静脉血氧含量

CaO2，CcO2及CvO2可由血红蛋白量（Hb），氧饱和度，氧分压计算而来，计算公式如下：

氧含量 = 1.34*Hb*SPO2 + 0.0031*PO2

动脉及混合静脉血氧饱和度及血氧分压可从桡动脉及肺动脉血气分析获得，吸纯氧时肺泡毛细血管血氧饱和度估算值为100%，肺泡毛细血管氧分压约等于肺泡氧分压，计算公式如下：

PcO2 ≈ PAO2 = （大气压-47）*FiO2-PaCO2/0.8。

本研究NO吸入与浓度监测见图1。

图1：NO吸入与浓度监测

简言之，NO储存装置为1000ppm储存罐，用氮气作为平衡气体(FULIAN Gas Company, Suzhou, China)。iNO通过专门的气体流速控制系统实现(NOD-200, LIHUA Science and Technology Co., Ltd, Hangzhou, China)，气体进入部位为呼吸机吸入端、湿化罐远端。此外，另有一种高精度、耐腐蚀的控制器(25-200 mL/min, PARKER Veriflo, USA)对气体流速进行更精确地调控。NO和NO2浓度由专门的电化学感受器持续监测(Exidyne Instrumentation Technologies, Exton, PA, USA)。

本研究的研究流程见图2。

图2：研究流程。

成功置入肺动脉漂浮导管后，在不同时间点[基线状态(PEEP 5 cm H2O,吸纯氧30分钟后), 增加PEEP30分钟后 (PEEP 从 5 cm H2O加至10 cm H2O), iNO治疗30分钟后 (PEEP 10 cm H2O + iNO), 减 PEEP30分钟后 (PEEP 5 cm H2O + iNO)]抽取桡动脉及肺动脉血气分析，并分别记录气体交换参数(PaO2、PaCO2、SaO2、PvO2、PvCO2以及 SvO2)和血流动力学参数[心率（heart rate，HR）、中心静脉压（central venous pressure，CVP）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，MPAP）、肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）、心输出量（cardiac output，CO）、心指数（cardiac index，CI）以及搏出量（stroke volume，SV)]。本研究iNO浓度依然为5ppm，因为文献报道5ppm iNO足以改善患者的氧合状况[16, 17]。

本研究共入组20例患者，入选流程见图3。

图3：患者入选流程

患者基线资料及术前指标见表1，术中及术后指标见表2。

表1：基线资料及术前指标

表2：术中及术后指标

PEEP及iNO对肺内分流以及PaO2/FiO2的影响见图4~6：基线状态下（PEEP 5 cmH2O），平均肺内分流为32 ± 4%，平均PaO2/FiO2为91.5 ± 23.8 mmHg，二者具有相关性（图4，adjusted R2 = 0.467, P < 0.001）。将PEEP增加至10 cmH2O后，二者无明显变化（平均肺内分流32 ± 4%，平均PaO2/FiO2比值 90.9 ± 25.5 mmHg，和PEEP 5 cmH2O时相比，p ＞ 0.05, 差异无统计学意义）。iNO治疗30min后（PEEP 10 cmH2O + iNO），肺内分流下降至27 ± 4%，PaO2/FiO2增加至145.7 ± 42.9 mmHg。再次将PEEP减至5 cmH2O后（PEEP 5 cmH2O + iNO），平均肺内分流为27 ± 4%，平均PaO2/FiO2为143.2 ± 60.5 mmHg。采用混合效应模型对这部分重复测量的数据进行分析，发现iNO治疗，而不是增加PEEP，能显著降低患者肺内分流(图5, PEEP 5 cm H2O时肺内分流下降15%，10 cm H2O时下降16%, p值均小于0.001，差异有统计学意义)并增加PaO2/FiO2 (图5, PEEP 5 cm H2O时增加63%，10 cm H2O时增加65%, p值均小于0.001，差异有统计学意义)。此外，肺内分流下降程度与PaO2/FiO2增加程度亦具有相关性（图6，adjusted R2 = 0.375, p < 0.001）。

图4：基线状态时的肺内分流与PaO2/FiO2，以及二者的相关性。实线与虚线分别表示线性回归及其95%置信区间。

图5：iNO治疗与增加PEEP对肺内分流以及PaO2/FiO2的影响。

图6：iNO治疗后肺内分流下降程度与PaO2/FiO2增加程度的关系。实线与虚线分别表示线性回归及其95%置信区间。

气体交换以及血流动力学指标见表3：iNO与增加PEEP均对PaCO2影响不大。iNO可显著增加PaO2 (PEEP 5 cm H2O: 91.5 ± 23.8 mmHg vs 143.2 ± 60.5 mmHg, p < 0.001; PEEP 10 cm H2O: 90.9 ± 25.5mmHg vs. 145.7 ± 42.9mmHg, p < 0.001)和SaO2 (PEEP 5 cm H2O: 97 ± 2% vs. 99 ± 2%, p = 0.003; PEEP 10 cm H2O: 97 ± 3% vs. 99 ± 2%, p < 0.001)，而增加PEEP对上述指标影响不大。其他气体交换指标，如CaO2、PvO2、SvO2、CvO2、PcO2以及 CcO2等，在本研究过程中变化不大。iNO及增加PEEP对血流动力学参数，如CO、 CI、 MAP、MPAP、CVP、PAWP、HR、SV、SVR、PVR等，均无明显影响。

表3：气体交换及血流动力学指标

研究述评

本研究发现iNO，而不是增加PEEP，可通过降低肺内分流显著改善ATAAD术后重度低氧血症患者的PaO2/FiO2。iNO对血流动力学参数，如MPAP, PVR, MAP, CO, CI,SV等，均无明显影响。

既往研究表明，对分流为主要原因的低氧血症患者，iNO是一种有效的治疗措施[17, 18]。本研究患者的基线肺内分流为32%，且与PaO2/FiO2具有相关性。鉴于对传统治疗有反应的患者均被排除在外，肺内分流成为本研究中患者氧合状况的主要决定因素。iNO治疗后，在不同PEEP水平患者肺内分流均显著下降至27%。尽管下降幅度不是很大，但对患者的氧合状况影响很大(两种PEEP水平患者PaO2 增加均超过50 mmHg)。Federico等研究表明，这种程度的增加PaO2可以显著降低患者的吸氧浓度[17]。尽管患者的临床结局不是本研究关注的重点，但在实际临床情况中，iNO可显著降低ATAAD术后低氧血症患者的有创机械通气时间[5, 7]。此外，本研究中，肺内分流下降程度与PaO2/FiO2增加程度亦具有相关性。这些结果表明，降低肺内分流是iNO改善此类患者氧合状况的作用机制。据我们所知，本研究是阐明iNO通过降低肺内分流来改善ATAAD术后重度低氧血症患者氧合状况的第一项研究。

本研究中，iNO对患者PaCO2水平无明显影响，这和此前的研究结果相一致[17, 19, 20]。具体原因可能比较复杂：首先，本研究中患者基线PaCO2均处于正常范围内，这意味着基线状态时患者CO2交换能力是足够的；其次，CO2的气体交换速率是氧气的20倍，这意味着PaCO2不容易受肺通气及肺换气的影响；最后，血浆本身含有许多CO2的缓冲对，大大加强了血浆PaCO2的稳定性。因此，本研究中iNO对患者PaCO2水平影响不大。

优化PEEP是弥漫性肺实质浸润性疾病，如ARDS的首要治疗手段[14, 21]。但是，本研究中，将PEEP从5cmH2O增加至10cmH2O对入组患者PaO2/FiO2及肺内分流均无显著影响。一种可能的解释是该类患者均不伴有肺水肿或肺不张。尽管ATAAD术后低氧血症的病理生理学机制较复杂且不明确，缺血-再灌注损伤与炎症反应（无论是由CPB和DHCA[4, 22-24]引起的还是继发于ATAAD疾病本身[25-28]），有可能发挥一定的作用。尽管目前iNO在此类患者中的获益仅限于改善氧合及减少有创机械通气时间，当合并传统治疗（如滴定PEEP）无效的危及生命的低氧血症时，iNO可能非常有用。

作为一种选择性肺血管扩张剂，iNO通过激活可溶性的鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）来合成环磷酸鸟苷（cyclic guanosine 3´,5´-monophosphate，cGMP)，cGMP可进一步激活cGMP依赖的蛋白激酶，进而引起血管扩张[6]。但是，本研究中，iNO对肺动脉压力影响不大。Frostell等通过研究发现，对肺动脉压力正常的患者来说，吸入40ppm NO对PAP、CO、MAP或CVP等均无显著影响[29]。本研究的基线MPAP为19 ± 5 mmHg，这意味着iNO可能对入组患者的肺动脉压力无明显影响。

本研究尚存在一些不足之处。首先，本研究的研究主体是人，出于伦理学考虑，本研究并未确认不同干预之间患者的血流动力学及气体交换参数是否回到基线状态，但是，我们有理由相信，30分钟足够洗脱前一次PEEP及iNO对上述指标的影响。其次，我们未将合并脑梗与脊髓损伤的患者纳入研究，因为本研究需要对入组患者进行充分镇静以防止突然的躁动或人机不协同引起的血流动力学波动。显然，对脑梗或脊髓损伤的患者进行充分镇静是不合适的。第三，本研究仅入组20例患者，且患者是经过筛选的，因为本研究的目的只是评估iNO对ATAAD术后重度低氧血症患者气体交换以及血流动力学的影响。此外，本研究入组患者的平均年龄只有51±12岁，且合并症较少，这是由夹层本身的特点决定的，其他类似研究患者的平均年龄和本研究相一致[5, 7, 30-32]。第四，本研究中iNO是持续吸入的，而不是与呼吸机联动（如Inomax or SoKinox，仅在吸气相给与iNO）。尽管本研究患者都进行了充分镇静，但是iNO浓度可能还是会存在少许波动，可能会对研究结果产生一定的影响。最后，本研究是一项单中心研究，研究结果是否可以推广到其他中心有待进一步确认。

总结

本研究发现ATAAD术后重度低氧血症患者肺内分流与PaO2/FiO2具有相关性。此外，iNO，而不是增加PEEP，显著降低患者的肺内分流(PEEP 5 cmH2O时降低15% ，PEEP 10 cmH2O时降低16%)并改善其氧合状况（PEEP 5 cmH2O和10 cmH2O时PaO2/FiO2分别增加63%与65%）。

参考文献

1. Chiu P, Miller DC. Evolution of surgical therapy for Stanford acute type A aortic dissection. Ann Cardiothorac Surg 2016, 5 (4):275-95.

2. Gudbjartsson T, Ahlsson A, Geirsson A, Gunn J, Hjortdal V, Jeppsson A, et al. . Acute type A aortic dissection - a review. Scand Cardiovasc J 2020, 54 (1):1-13.

3. Nakajima T, Kawazoe K, Izumoto H, Kataoka T, Niinuma H, Shirahashi N. Risk factors for hypoxemia after surgery for acute type A aortic dissection. Surg Today 2006, 36 (8):680-5.

4. Wang Y, Xue S, Zhu H. Risk factors for postoperative hypoxemia in patients undergoing Stanford A aortic dissection surgery. J Cardiothorac Surg 2013, 8 118.

5. Ma GG, Hao GW, Lai H, Yang XM, Liu L, Wang CS, et al. . Initial clinical impact of inhaled nitric oxide therapy for refractory hypoxemia following type A acute aortic dissection surgery. J Thorac Dis 2019, 11 (2):495-504.

6. Yu B, Ichinose F, Bloch DB, Zapol WM. Inhaled nitric oxide. Br J Pharmacol 2019, 176 (2):246-55.

7. Zhang H, Liu Y, Meng X, Yang D, Shi S, Liu J, et al. . Effects of inhaled nitric oxide for postoperative hypoxemia in acute type A aortic dissection: a retrospective observational study. J Cardiothorac Surg 2020, 15 (1):25.

8. Ferguson ND, Guerin C. Adjunct and rescue therapies for refractory hypoxemia: prone position, inhaled nitric oxide, high frequency oscillation, extra corporeal life support. Intensive Care Med 2018, 44 (9):1528-31.

9. Cherian SV, Kumar A, Akasapu K, Ashton RW, Aparnath M, Malhotra A. Salvage therapies for refractory hypoxemia in ARDS. Respir Med 2018, 141 150-58.

10. Rossaint R, Falke KJ, Lopez F, Slama K, Pison U, Zapol WM. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1993, 328 (6):399-405.

11. Griffiths MJ, Evans TW. Inhaled nitric oxide therapy in adults. N Engl J Med 2005, 353 (25):2683-95.

12. Guerin C, Reignier J, Richard JC, Beuret P, Gacouin A, Boulain T, et al. . Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013, 368 (23):2159-68.

13. Gattinoni L, Busana M, Giosa L, Macri MM, Quintel M. Prone Positioning in Acute Respiratory Distress Syndrome. Semin Respir Crit Care Med 2019, 40 (1):94-100.

14. Narendra DK, Hess DR, Sessler CN, Belete HM, Guntupalli KK, Khusid F, et al. . Update in Management of Severe Hypoxemic Respiratory Failure. Chest 2017, 152 (4):867-79.

15. Girard R, Baboi L, Ayzac L, Richard JC, Guerin C, Proseva trial g. The impact of patient positioning on pressure ulcers in patients with severe ARDS: results from a multicentre randomised controlled trial on prone positioning. Intensive Care Med 2014, 40 (3):397-403.

16. Iotti GA, Olivei MC, Palo A, Galbusera C, Veronesi R, Braschi A. Acute effects of inhaled nitric oxide in adult respiratory distress syndrome. Eur Respir J 1998, 12 (5):1164-71.

17. Gomez FP, Amado VM, Roca J, Torres A, Nicolas JM, Rodriguez-Roisin R, et al. . Effect of nitric oxide inhalation on gas exchange in acute severe pneumonia. Respir Physiol Neurobiol 2013, 187 (2):157-63.

18. Barbera JA, Roger N, Roca J, Rovira I, Higenbottam TW, Rodriguez-Roisin R. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996, 347 (8999):436-40.

19. Abou-Arab O, Huette P, Debouvries F, Dupont H, Jounieaux V, Mahjoub Y. Inhaled nitric oxide for critically ill Covid-19 patients: a prospective study. Crit Care 2020, 24 (1):645.

20. Bagate F, Tuffet S, Masi P, Perier F, Razazi K, de Prost N, et al. . Rescue therapy with inhaled nitric oxide and almitrine in COVID-19 patients with severe acute respiratory distress syndrome. Ann Intensive Care 2020, 10 (1):151.

21. Bergez M, Fritsch N, Tran-Van D, Saghi T, Bounkim T, Gentile A, et al. . PEEP titration in moderate to severe ARDS: plateau versus transpulmonary pressure. Ann Intensive Care 2019, 9 (1):81.

22. Dhein S, Krause N, Ullmann C, Flister A, Lehmann S, Muth P, et al. . Ischemic and inflammatory lung impairment by extracorporeal circulation: effect of PARP-inhibition by INO1001. Pharmacol Res 2008, 58 (5-6):332-9.

23. Sheng W, Yang HQ, Chi YF, Niu ZZ, Lin MS, Long S. Independent risk factors for hypoxemia after surgery for acute aortic dissection. Saudi Med J 2015, 36 (8):940-6.

24. den Hengst WA, Gielis JF, Lin JY, Van Schil PE, De Windt LJ, Moens AL. Lung ischemia-reperfusion injury: a molecular and clinical view on a complex pathophysiological process. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010, 299 (5):H1283-99.

25. Luo F, Zhou XL, Li JJ, Hui RT. Inflammatory response is associated with aortic dissection. Ageing Res Rev 2009, 8 (1):31-5.

26. Sano M, Anzai J. The molecular mechanisms contributing to the pathophysiology of systemic inflammatory response after acute aortic dissection. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2016, 39 (2):91-5.

27. Komukai K, Shibata T, Mochizuki S. C-reactive protein is related to impaired oxygenation in patients with acute aortic dissection. Int Heart J 2005, 46 (5):795-9.

28. Duan XZ, Xu ZY, Lu FL, Han L, Tang YF, Tang H, et al. . Inflammation is related to preoperative hypoxemia in patients with acute Stanford type A aortic dissection. J Thorac Dis 2018, 10 (3):1628-34.

29. Frostell CG, Blomqvist H, Hedenstierna G, Lundberg J, Zapol WM. Inhaled nitric oxide selectively reverses human hypoxic pulmonary vasoconstriction without causing systemic vasodilation. Anesthesiology 1993, 78 (3):427-35.

30. Liu N, Zhang W, Ma W, Shang W, Zheng J, Sun L. Risk factors for hypoxemia following surgical repair of acute type A aortic dissection. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2017, 24 (2):251-56.

31. Ge H, Jiang Y, Jin Q, Wan L, Qian X, Zhang Z. Nomogram for the prediction of postoperative hypoxemia in patients with acute aortic dissection. BMC Anesthesiol 2018, 18 (1):146.

32. Gong M, Wu Z, Xu S, Li L, Wang X, Guan X, et al. . Increased risk for the development of postoperative severe hypoxemia in obese women with acute type a aortic dissection. J Cardiothorac Surg 2019, 14 (1):81.

医行重症

微信号｜ZS-ICU