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在与 COVID-19 的对抗战中，辉瑞和 Moderna 的 mRNA 疫苗均取得了巨大的成功。近日，在 Nature Communications 上发布的一项新研究中，剑桥大学的研究人员再次基于 RNA 分子开发出对抗冠状病毒 SARS-CoV-2 的“新武器”，相关文章题为 “XNAzymes targeting the SARS-CoV-2 genome inhibit viral infection” 。剑桥大学圣约翰学院附属研究员 Alexander I. Taylor 为本文通讯作者之一。
（来源：Nature Communications） 概括来说，研究人员利用合成生物学创造了人工酶 XNAzymes，这些人工酶可靶向 SARS-CoV-2 并摧毁该病毒。XNAzymes 是分子剪刀，可识别 RNA 中的特定序列，然后将其切碎。 XNAzymes 的合成还要向前追溯。2012 年，Taylor 及其同事合成了“XNA”，这是一种人工遗传物质，像 RNA 和 DNA 一样能够储存和传递遗传信息。2014 年时，他们在实验室中利用 XNA 合成出 XNAzymes。最开始时，XNAzymes 效率低下，且对实验室条件要求十分严苛。 经过优化改造，升级后的 XNAzymes 在细胞内条件下更加稳定和高效，可以切割长而复杂的 RNA 分子，而且对目标 RNA 分子的识别可以精确到单个核苷酸（RNA 的基本结构单元）。
▲图丨RNA 内切酶 XNAzymes 重新靶向 SARS-CoV-2 基因组（来源：Nature Communications） 需要强调的是，可以对这种人工酶进行编程以识别特定的 RNA 序列，并且这种改造所需的时间远远少于开发抗病毒药物通常所需的时间。Taylor 这样比喻，“这就像一把整体设计保持不变的剪刀，但您可以根据要剪裁的材料更换刀片或手柄”。他指出，这种方法的强大之处在于，即使一个人工作也能够在几天内设计、合成和筛选获得所需的少量 XNAzymes。 综合来看，如果将编程后的 XNAzymes 用于攻击与癌症或其他疾病有关的突变 RNA 序列，是有很大的潜力。 在整个 20 世纪和 21 世纪，RNA 病毒一直是许多大规模流行病和大流行病的罪魁祸首，包括流感、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、冠状病毒（SARS-CoV 和 MERS-CoV）、黄病毒（寨卡病毒）和丝状病毒的灾难性爆发（埃博拉）感染。 在这项研究中，Taylor 和他在剑桥治疗性免疫学与传染病研究所（CITIID) 的团队应用这种新的人工酶成功杀死了活的 SARS-CoV-2 病毒。 SARS-CoV-2 具有进化和改变其遗传密码的能力，从而产生新的变体，而疫苗对这些变体的有效性较低。早在 SARS-CoV-2 的 RNA 序列被公布后，Taylor 等人就开始从中寻找 XNAzyme 能够切割的位点，并瞄准了病毒 RNA 中突变频率较低的区域。 研究人员花费几天时间，快速地设计、合成和筛选出一系列人工酶，这些人工酶能够分别靶向 SARS-CoV-2 的ORF1ab、ORF7b、刺突和核衣壳的RNA序列。其中三种人工酶经过进一步设计，可以自组装成具有增强生物稳定性的催化纳米结构。这种纳米结构能够在生理条件下切割基因组 SARS-CoV-2 RNA，当转染到细胞中时，通过 RNA 敲低抑制真正的 SARS-CoV-2 病毒的感染。
▲图丨将XNAzymes 组装成催化XNA纳米结构可以提高生物稳定性，同时保留切割 SARS-CoV-2 基因组的能力（来源：Nature Communications） Taylor 指出，“我们的目标是多个序列，病毒要逃避治疗就必须同时在几个位点发生突变。原则上还可以将许多编程后的 XNAzymes 组合在一起制成鸡尾酒疗法。即使真的出现能够绕过这些人工酶的新的突变体，也能够快速定制出新酶。” 值得一提的是，Taylor 还根据人类 RNA 数据库检查了目标病毒序列，以确保它们不存在于我们自己的 RNA 中。因为 XNAzymes 是高度特异性的，这在理论上应该可以防止类似的、不太准确的分子疗法可能引起的一些“脱靶”副作用，例如肝毒性。 XNAzymes 可能作为药物用于防止病毒感染，或治疗感染患者，帮助清除体内的病毒。这一结果也证明了 XNAzymes 为快速生成抗病毒试剂提供平台的潜力。
▲图丨SARS-CoV-2 XNAzymes 抑制细胞中的病毒感染（来源：Nature Communications） 文章的另一位通讯作者表示，虽然这项研究还处于早期的原理证明阶段，但是能够看到是有巨大的潜力的。 接下来，Taylor 和他的团队还将进一步优化 XNAzymes，方向包括“特异性更强”、“在体内停留时间更长”、“剂量更小”、“效果更好”等。 |
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