【原】靶向生物钟基因Nrf2可改善炎症诱导的椎间盘退变

椎间盘位于相邻椎骨的椎体间，由髓核、纤维环和上下软骨板组成。髓核是椎间盘的关键组成部分，它通过调节细胞外基质的动态平衡来维持椎间盘的形状和功能。髓核功能障碍在椎间盘退变的病理过程中起到关键作用。目前认为椎间盘退变的发生和发展受衰老、异常应激、炎症等影响，但分子机制尚不清楚。

生物钟在维持机体稳态中有关键作用，生物钟的产生依赖于一系列时钟基因的协调表达，包括Bmal1、Clock、Per1/2、Cry1/2、Rorα/β/δ/γ和Rev-ERbα/β等。BMAL1是一种核心时钟转录因子，其在维持关节软骨细胞外基质稳态中起重要作用。

炎症是椎间盘退变的主要风险因素之一，炎症可能通过破坏外周生物钟来诱导椎间盘退变过程。转录因子NRF2（由Nrf2基因编码）是氧化还原控制和炎症调节的参与者，直接受到BMAL1的控制。但是，尚不清楚NRF2表达中断是否介导了生物钟破坏导致的椎间盘退变。

西骨科研究所的刘洋等研究表明，炎症诱导的椎间盘退变由时钟控制基因Nrf2介导，旨在增加其编码的转录因子NRF2表达的治疗，可以减弱退变过程。

研究共同通讯作者刘洋表示：“我们的研究为椎间盘退变的发病机制提供了新的理解，并提出了通过靶向时钟基因来预防和治疗椎间盘退变的治疗策略。”

 

研究人员观察到，在椎间盘退变的器官型组织外植体模型中，严重椎间盘退变患者的髓核组织和大鼠髓核组织中核心时钟转录因子BMAL1的表达降低。在大鼠椎间盘组织中，用IL-1β处理24小时破坏了包括Bmal1和Clock在内的时钟基因的节律性表达，还降低了编码蛋白聚糖（合成代谢的标志物）基因的表达，并增加了与分解代谢相关基因（包括Adamts5、Mmp3和Mmp13）的表达。

 

通过使用小干扰RNA敲除大鼠髓核细胞中的Bmal1，抑制了Bmal1的节律性表达，也降低了BMAL1下游靶点Nrf2的表达。体外敲除Bmal1产生的其他影响包括活性氧水平增加、促炎细胞因子表达增加和髓核细胞凋亡增加。在器官型组织外植体模型中，用NRF2激动剂萝卜硫素（sulforafane）处理减弱了这些效应和椎间盘退变表型。

 

研究结果表明，激活NRF2的治疗干预可以阻止由于外周时钟受到抑制而导致的椎间盘退变过程，需要进一步研究来验证这种方法的安全性和有效性。

参考文献：Peng P, Wang D, Xu X, et al. Targeting clock-controlled gene Nrf2 ameliorates inflammation-induced intervertebral disc degeneration[J]. Arthritis Research & Therapy,2022,24(1):181.