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刘春岭 教授 ·郑州大学第二附属医院眩晕中心主任 前言 舌下前置核 (nucleus prepositus hypoglossi，NPH) 在水平眼球运动的速度信号与位置信号的整合中发挥作用，使眼睛在偏心位置保持稳定。NPH 与前庭小脑和前庭神经核有广泛联系，并参与前庭-小脑-眼动通路。尽管 NPH 在前庭-眼反射 (VOR) 通路中处于中心位置，但它在 VOR 中的作用，尤其是在高频VOR刺激如头脉冲测试 (HIT)，还有NPH病变患者眼动异常的详细分析均未见报道。猴子 NPH 的实验性损伤导致注视维持的缺陷和由水平旋转引起的不对称性前庭眼震，而扫视、平滑跟踪 (SP) 和正弦 VOR 受到的影响最小。猫的单侧 NPH 损伤导致双侧水平凝视维持失败和旋转刺激引起的不对称 VOR。在人类，仅有几篇关于NPH受损表现为凝视诱发眼震（GEN）、病灶同侧或对侧的水平眼震和病变对侧或双侧不稳的文献报道，本研究报告了涉及 NPH 的局灶性脑干病变患者的头脉冲表现和其他眼动异常。 方法 本研究招募了 9 名在首尔盆唐国立大学医院头晕就诊的NPH 病变患者；8 名患者有单侧 NPH 病变，1 名 (P9) 有双侧受累。8 名为涉及单侧或双侧 NPH 的急性梗死，而一名 (P3) 右侧 NPH 的低级别神经胶质瘤。所有患者在急性期进行了神经学和神经耳科评估及影像学评估。 代表案例： 患者1. 一名患有高血压和糖尿病的 53 岁男性出现急性眩晕以及左臂和腿部无力。症状出现后第4天的临床检查发现头部向右倾斜但没有眼偏斜。注视前方课件右向自发眼震，暗室及向右侧凝视时眼震强度增加，向左侧凝视时为左向眼震。平滑跟踪（SP）向右运动受损，但向左和垂直运动正常。水平和垂直方向扫视正常。床边 HIT 显示左向可见扫视。患者还存在左侧偏瘫、左侧感觉迟钝和左侧中枢性面瘫。 视频眼震仪记录了固视时右向自发眼震的平均慢相速度 (SPV) 为 2.9 ± 0.4°/s。移除固视后，右向眼震为递减波形，初始 SPV 为 12.3±2.6°/s（图 1A）。患者表现出不对称的水平凝视眼震（图 1B）和右侧平滑跟踪受损（图 1C）。水平扫视的振幅正常，但在向右 (30°) 扫视后有漂移，但在向左（30°）扫视后漂移很小（图 1D）。温度测试正常。头脉冲检查（HIT ）记录了左侧水平半规管 (HC)增益下降和纠正扫视波和双侧前半规管 (AC) 的增益增加，右侧明显（图 1E）。在刺激AC期间，过早减速导致纠正性扫视波（图 1E）。患者还表现出顺时针（相对于患者视角）眼球扭转和 SVV 向右倾斜。弥散加权 MRI 显示右侧延髓内有线状梗死，主要在被盖区（图 2，P1）。几天后眩晕有所改善，50 天后，他在暗室中只有轻微的同侧自发眼震（SPV<1°/s）并且没有 GEN。然而，HIT 的异常模式没有改变。  图1患者1右侧NPH病变眼动异常。(A)显示自发右侧震颤，平均慢相速度 (SPV) 为 2.9 ± 0.4°/s，当消除注视时速度增加，显示减速波形SPV为12.3±2.6°/s。(B) 水平凝视诱发凝视眼震，当看向病变同侧加重。(C) 平滑追踪在病变同侧受损。(D) 水平扫视是正常的。(E)头脉冲试验显示，左侧水平管 (HC) 的VOR增益降低。两个前管 (AC) 的增益均增加，但过早减速会导致矫正性追赶性扫视。相反，两个后管 (PC) 的增益都在正常范围内。 结果 每个患者轴位 MRI 上的病变范围如图 2 所示。病变均为累及脑干背侧，从靠近中线的脑桥下端延伸到延髓。急性眩晕是 8 名单侧或双侧 NPH 梗死患者的主要表现，一名单侧脑桥延髓胶质瘤患者报告称，近1各月病情波动性加重。  图2 患者的磁共振成像和舌下前置核（NPH）的图示。患者1至8具有单侧 NPH 病变，患者9脑梗死致双侧NPH受累。患者 3 有一个位于右侧脑桥背侧的小胶质瘤，其他8名患者有累及NPH的急性梗死。ICP=小脑下脚；IVN=前庭下核；MLF=内侧纵束；MVN=内侧前庭核。 1.自发眼震（Spontaneous nystagmus，SN） 在固视中，8名患有单侧 NPH 病变的患者中有 4 名显示水平同向眼震。3名患者的 SN 在暗室中显著增加，而一名患者 (P4) 显示眼震方向逆转。在暗室中，8名患有单侧 NPH 病变的患者中有7名显示水平SN向病变同侧，并具有慢相减速波形。 2.凝视眼震（Gaze-evoked nystagmus，GEN） 所有8名单侧NPH病变患者均有不对称性GEN，向病变侧凝视时眼震增强。6名存在GEN 的患者在向同侧扫视后显示出比对侧更小的时间常数。值得注意的是，2名在固视过程中没有SN的患者也表现出不对称的GEN，向同侧凝视增强。相反，一名患有双侧 NPH 梗死的患者表现出对称的 GEN。 3.摇头眼震（Head-shaking nystagmus，HSN） 4名患者显示 HSN 具有中枢病变模式，3名患者HSN的方向与SN相反，1 名患者在水平摇头后出现异常的下跳眼震。 4.平滑跟踪（Smooth pursuit，SP） 在8 名患有单侧NPH病变的患者中，同侧水平SP受损。一名患有双侧 NPH 病变的患者显示双侧SP受损。8 名单侧 NPH 病变患者中有5名也显示双侧 SP 受损，但同侧更严重。 5.扫视和静态眼偏斜 7名患有单侧 NPH 病变的患者的水平扫视正常，而只有 1 名患者显示同侧增益过低。4名单侧病变患者在闭合的眼睑下表现出向对侧的静态眼偏斜。 6.眼倾斜反应（OTR）和 SVV 8名单侧 NPH 病变患者中有7名表现出头倾斜、眼偏斜或眼球扭转，4 名患者有对侧OTR，3 名患者有同侧OTR。8例单侧病变患者中有5例 SVV与OTR同向，一名没有 OTR 的患者显示异常SVV向同侧倾斜。 7.温度试验和头脉冲试验（HITs） 所有患者温度试验均正常。在8名患有单侧 NPH 病变的患者中，有5名在刺激对侧 HC 时，床边HIT显示纠正性扫视。右侧 NPH 梗死患者（P1，代表性病例）的 HIT搜索线圈记录显示左侧HC 的VOR增益降低并且双侧AC增益值增加。一名患有右侧神经胶质瘤的患者 (P3) 也显示对侧HC的 VOR 增益降低，两个 AC 的增益增加。双侧NPH的梗死的患者 (P9) 显示双HC的增益值减少，但垂直管的增益值均正常（见表1）。 表1 NPH受损眼动异常  讨论 本研究报道的NPH病变患者表现出明显的眼球运动异常模式：病变同侧 SN；水平 GEN，在向同侧看时更强烈；HSN为中枢病变模式；SP受损，病变同侧更明显；静态眼偏斜向对侧。此外，患有NPH病变的患者表现出头脉冲试验对侧HC的VOR 增益降低和双侧AC的增益值增加。 虽然之前的一项研究描述了单侧脑桥-延髓病变可出现病变同侧或对侧SN，但本研究大多数患有单侧 NPH 病变的患者显示同侧SN，其慢相具有减速波形，这是神经整合受损的标志。NPH 和邻近的前庭内侧核 (MVN) 作为眼球水平运动神经整合器，病变会导致 GEN。尽管对附近的旁正中束/核的病变也可能导致凝视维持困难。NPH 位于脑桥下部的中线旁边，第四脑室底背侧延髓靠近内侧部，在延髓的横截面上呈“蛋”形轮廓，长轴为水平方向。因为 NPH 的最外侧部分紧邻延髓中的内侧 MVN，所以难以根据成像区分所涉及的结构。同时，孤立性单侧 MVN 梗死患者通常表现为对侧水平扭转 SN 和水平 GEN，向健侧看时更强烈。这与我们大多数 NPH 病变患者所表现的相反模式。我们患者的 SN 和 GEN 特征表明 NPH受累，而不是前庭神经核（VN）（表2）。 表2 单侧前庭核（VN）和舌下前置核（NPH）病变眼动异常的比较  所有单侧 NPH 病变患者都有非对称性水平GEN，向同侧凝视度数增大。NPH 病变中的这种不对称GEN 不一定是由于SN和GEN 的简单累加效应。在我们的患者偏心注视同侧后扫视后漂移的较低时间常数（Tc）表明，当眼睛向同侧注视时，神经整合受到更严重的损害。 8例单侧NPH病变中的5例患者示了对侧 VOR 的病理性扫视波，以及 HIT记录了对侧 HC 的VOR 增益降低和两个 AC 的增益增加。NPH 与 VN 直接或间接的通过前庭小脑有着有广泛的相互联系。NPH 对两个下橄榄核 (ION) 都有抑制性投射，但交叉投射比未交叉投射密度高 3 倍。NPH 还通过 GABA能纤维连合投射相互抑制（图3A）。因此，NPH到对侧NPH和两个ION均有抑制投射，但主要抑制对侧 ION，在单侧NPH损伤后，抑制作用减少。这将产生对同侧ION的相对抑制和对侧ION的激活（图3B）。因为来自 ION 的攀爬纤维交叉至对侧绒球的浦肯野细胞，而绒球进一步抑制同一侧VN，来自同侧 ION 的抑制性攀爬纤维的放电减少将导致去抑制（即，激活）对侧绒球和对侧VN抑制增强（图3B）。总之，单侧 NPH 损伤导致同侧ION、同侧绒球和对侧 VN 的相对功能减退（图3B）。 与该机制一致，单侧绒球梗死患者HIT增益降低，特别是病变对侧。因为小脑浦肯野细胞提供频率依赖性信号，小脑病变选择性的降低对侧HIT（高频刺激）的VOR增益，而双温试验（低频刺激）VOR增益完好无损。NPH-ION-绒球-VN 回路的改变也可以解释 ACs 的 VOR 增益值增加，因为绒球优先抑制同侧AC通路。绒球功能减低，AC的增益值增高。虽然HIT阳性通常是外周前庭病变的征兆，但HIT 检查时VOR 增益降低并不能排除中枢前庭病变，只有在与其他眼动异常相结合时才会有定位意义。 一名脑干中线病变的NPH受损的患者 (P4) 的SN向同侧，但在暗室中反转。另一名患者 (P5) 的病变邻近延髓中线，也仅在暗室中显示对侧SN。这2名患者的HITs是正常的。当脑干中线病变累及两个NPH之间的抑制性连合纤维，将对称地降低了双侧前庭反应。或者，HIT可能检测不到具有单侧NPH病变的中枢前庭失衡，尤其是当从完整的NPH交叉抑制投射到ION时脑干中线受损时。 低频头部旋转过程中，初级前庭传入神经的活动通过速度存储机制储存持续发放，即使在外周前庭系统的放电停止后也是如此。我们的 NPH 病变患者有中枢前庭失衡，对侧前庭张力减小，导致同侧SN。然而，在3名患者看到的对侧HSN表明，在水平摇头后，中枢前庭失衡会暂时逆转。单侧脑干中线附近病变的患者中，SN和HSN方向之间的分离表明病变侧前庭活动在摇头期间没有累积，而对侧结构完整可以正常存储。一名患者的异常下跳HSN可以通过小脑抑制纤维的破坏而导致AC通路信号放大来解释，或由脑干耳石通路的不对称病变引起。 本研究单侧NPH梗死患者通常表现出SP受损，且多见同侧。这种改变不太可能是由同侧SN引起。NPH接收来自视束核的传入，这些传入有助于运动感知和SP。NPH可能通过将此信息传递给绒球和副绒球来影响SP。NPH还接收来自对侧小脑顶动眼区的投射，该投射有助于加速对侧扫视和减速同侧扫视，并在受损时减弱对侧SP。 本研究中大多数患有单侧 NPH 病变的患者中，水平扫视是对称的，除了一名患者同侧扫视减低。猴子和猫的 NPH 实验性损伤对水平扫视的指标影响最小。说明NPH对VOR和神经整合起重要作用，反而对扫视的产生可能并不重要。相比之下，在半数患有单侧NPH病变的患者中观察到病变侧闭眼时眼侧倾。鉴于大多数这些患者的扫视是对称性，眼侧倾可能是单侧NPH病变对两侧VN活动的直接影响：同侧 VN 的相对去抑制和对侧 VN 的抑制。两侧VN之间的这些活动变化将导致对侧外展核的过度活跃和由此产生的闭眼时眼向对侧侧倾（图 3B）。  图3舌下前核（NPH）、下橄榄核（ION）、绒球和前庭核（VN）之间的连接示意图。 (A) NPH通过连合连接抑制对侧NPH，同侧ION及对侧ION，以对侧ION抑制最为明显。ION在脑干发出交叉的攀爬纤维到达对侧绒球中的浦肯野细胞，进而抑制同一侧的VN。(B) 单侧NPH 损伤会导致同侧ION的抑制增加、对侧绒球的去抑制和对侧VN的抑制，这会降低对侧甩头试验时VOR的增益值。为清楚起见，NPH 向前移动。 以持续性头晕为主要表现的急性中风患者需要仔细和专科的临床检查。本研究定义了累及 NPH的脑干梗死急性头晕患者的前庭和眼动异常的独特模式，这与相邻VN的眼动异常综不同，并提出基于NPH-下橄榄核-绒球-VN环异常的病理生理模式。 翻译/李慧 编辑/李慧 审校/刘春岭 文献来源：Sung-Hee Kim, David S Zee, et al. Nucleus prepositus hypoglossi lesions produce a unique ocular motor syndrome. Neurology 2016 Nov 08;87(19):2026-2033. |
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