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很平常的一天，来了一个貌似平常的病人，但却有点不一样，听我娓娓道来。。。 患者男性，71岁，老年患者，慢性病程，因“咳嗽、气促半年”于2022年6月入院。 半年前始出现咳嗽、咳痰、气促不适，当时未予重视，1月余就诊于湖南某医院，肺部CT提示“双肺多叶段支气管扩张并感染，部分间质性肺炎，双肺肺气肿并多发肺大泡，纵膈内钙化淋巴结”，行支气管镜肺泡灌洗液送mNGS检测，提示黄曲霉，诊断侵袭性肺曲霉病，予“伏立康唑静滴（2022-05-17至2022-05-31）”，吸入“乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂”，祛痰对症治疗。2022-05-29日复查肺部CT提示较2022-05-16日肺部CT无明显变化，出院后口服伏立康唑（国产）。1周前因仍有咳嗽、咳痰、气促症状，遂就诊江门某医院，行胸部CT提示双肺多发感染，以右肺上、下叶病灶为主，局部实变，未除外部分合并结核病变可能，双肺多发实性结节，与外院CT对比，双肺病灶较前增多，遂改用伏立康唑（威凡）200mg bid至今。现患者仍咳嗽，咳少量黄色黏痰，伴活动后气促，无发热、咯血、胸痛不适，患病以来，患者精神、胃纳、睡眠可，二便如常，近期体重无明显减轻。 2013年行“胃大部切除术”，2016年行“肺大泡切除术”，2013年胃大部切除术时输血。无吸烟、酗酒史。 T：36.3℃，P：76次/分，R：20次/分，Bp：131/ 83 mmHg，SpO2 98%（鼻导管吸氧2L/分），听诊双肺呼吸音减低，双肺可闻及吸气相湿性啰音，未闻及干啰音及胸膜摩擦音。心、腹无异常。
2022-6-22江门某医院胸部CT
2022-7-1（入院后） 对比入院前后胸部CT发现，右下肺背段和外后基底段的渗出病灶较前明显增多，两肺多发支气管扩张并感染，伴右上肺毁损，拟合并曲霉感染大致同前；两肺多发肺大疱；右肺门及纵隔多发增大淋巴结，拟反应性增生。 1. 支气管扩张并感染 2. 慢性肺曲霉病 该患者右肺多发渗出性病灶，考虑为支气管扩张合并感染，需进一步鉴定合并感染的病原体，尤其是特殊病原体，包括结核/非结核分枝杆菌、奴卡菌、放线菌、真菌如曲霉等。该患者有咳嗽、气促，影像学提示右上肺典型的慢性空洞型肺曲霉病表现，但经过伏立康唑抗真菌治疗右上肺病灶无明显变化，右下肺病灶增加，疗效不佳，需考虑：1、伏立康唑药物浓度不足？2、耐药曲霉？3、曲霉以外的病原体感染？ 针对上述病情分析，拟定诊疗方案：1、继续伏立康唑静滴抗真菌治疗；2、寻找病原学依据，鉴别非感染性病因，监测伏立康唑药物浓度。 1. 感染指标 血常规：WBC 8.55×10^9/L，NEU 7.2×10^9/L，EOS 0.14×10^9/L，RBC 3.18×10^12/L↓，HgB 90g/L↓；降钙素原0.13ng/mL↑；血沉49mm/h↑；CRP 4.61mg/L↑；血清淀粉样蛋白A 66.67mg/L↑。 2. 血气、生化等指标 肝功能：总蛋白67.0g/L，白蛋白35.8g/L，γ-谷氨酰转肽酶69.2U/L↑；CX3生化八项：葡萄糖10.89mmol/L；血伏立康唑谷浓度：5.72ug/mL。 3. 肿瘤等指标 肺肿瘤五项：糖类抗原125 60.0U/mL↑，糖类抗原153 37.5U/mL↑，鳞状上皮细胞癌抗2.20U/mL↑；凝血功能：纤维蛋白原5.48g/L↑，血浆D-二聚体914ng/ml↑。 4. 风湿免疫指标 风湿四项、抗CCP抗体、抗心磷脂抗体两项、抗核抗体定量、抗核抗体谱十一项、血管炎五项：均阴性； 免疫八项：补体C4 0.174g/L↓，CH50 55.8U/mL，β2-微球蛋白 3.29mg/L；TBNK及T淋巴细胞亚群检测及绝对计数：T淋巴细胞 84.7↑%，T抑制淋巴细胞 44.7↑%，T辅助/抑制细胞 0.8↓%，NKT细胞(CD3+CD56+CD16+) 14.7↑%，T淋巴细胞(CD3+CD45+)绝对计数 844↓个/UL，T辅助淋巴细胞(CD3+CD4+)绝对计数 356↓个/UL，B淋巴细胞(CD3-CD19+)绝对计数 52↓个/UL，NK细胞(CD3-CD16+56+)绝对计数 93↓个/UL； 总IgE、烟曲霉IgE：正常。 5.病原学指标 痰细菌培养：正常菌群生长；痰真菌培养：正常菌群生长；痰细菌涂片：见革兰阴性杆菌；血真菌抗原二项、G试验：阴性； 痰找抗酸杆菌3次、痰TB-DNA：阴性。 常规的化验检查，提示存在细胞免疫的问题，而病原学没有阳性结果。当无创的检查没有带来明确的答案时，自然得侵入性操作上场了 腔内未见异常；
BALF mNGS：正常菌群
BALF：Xpert、呼吸道病原菌核酸检测、分枝杆菌菌种鉴定:阴性； BALF GM：2.5414ug/L；BALF 一般细菌+真菌培养：阴性； 患者BALF曲霉抗原阳性，支持右上肺慢性空洞型肺曲霉病的诊断。患者右下肺的病灶，也是曲霉吗？如果是曲霉，那应该是属于侵袭性肺曲霉病。但EORTC/MSG肺曲霉病分级诊断中需要的宿主因素、临床特征、微生物学结果和细胞病理学结果四个部分。该患者缺乏侵袭性曲霉病的经典宿主因素和临床特征，显然诊断侵袭性曲霉病的证据还不足。气管镜时也同时做了肺活检，能否回答我们的困惑呢？ （右肺下叶）送检肺组织，细支气管管壁增厚，粘膜下纤维组织增生，可见坏死及中性粒细胞浸润，边缘见大量菌丝，菌丝细长，可见分枝，特殊染色结果：GMS（+），PAS（+），抗酸（-），革兰氏（-），抗酸荧光（-），真菌荧光（+）。结合特殊染色，组织改变符合肺曲霉病。
1.老年男性，有慢性疾病，伴有咳嗽，咳痰，气促，听诊双肺呼吸音减低，双肺可闻及吸气相湿性啰音； 2. 胸部CT表现：支气管扩张并感染，伴右上肺毁损，考虑慢性空洞型肺曲霉病； 3.微生物学结果：BALF-mNGS提示黄曲霉，BALF曲霉抗原阳性； 4.经支气管镜肺活检组织病理示：右下肺见大量细长菌丝，可见分隔，GMS（+），PAS（+），符合肺曲霉病； 5.治疗过程中伏立康唑抗真菌治疗效果不佳，TDM监测伏立康唑浓度偏高。 综上，该患者在规范伏立康唑抗真菌治疗的基础上出现病灶进展，所以考虑为右下肺突破性侵袭性肺曲霉病。 1.支气管扩张并感染 2.慢性空洞型肺曲霉病（右上肺）合并侵袭性肺曲霉病（右下肺） 目前国内外指南推荐治疗侵袭性霉病的药物包括：
问题来了，什么是突破性曲霉？其定义为：在以预防或治疗为目的的抗真菌治疗3-5天后出现的曲霉病。 2019 GEMICOMED-SEIMC/REIPI指南提到，对于疑似突破性曲霉患者，建议使用具有抗曲霉活性的替代类抗真菌药物开始治疗，直到确诊并且可以观察到对治疗的反应（BIII）。 2016年IDSA肺曲霉病诊治指南明确推荐伏立康唑作为IA治疗首选药物，推荐两性霉素B其他脂质制剂、艾沙康唑可作为替代一线治疗药物。且艾沙康唑不良反应发生率低于伏立康唑。在一项III期、随机、双盲、国际多中心、非劣效性对照研究（SECURE研究），纳入527例≥18岁确诊/临床诊断/拟诊侵袭性霉病(曲霉或其它丝状真菌感染所致)患者，旨在评估艾沙康唑与伏立康唑初始治疗侵袭性霉病的疗效及安全性。研究结果显示与伏立康唑相比，艾沙康唑组药物相关不良事件发生率显著更低(42% vs 60%，P<0.001)；此外，艾沙康唑组患者因治疗相关不良事件和药物相关不良事件而永久停药的比例均低于伏立康唑组，皮肤及皮下组织、眼部和肝胆系统不良事件发生率明显更低。
综合考虑循证医学证据和指南推荐，调整治疗方案：予停用伏立康唑，2022-7-8入组两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物治疗侵袭性霉病研究，首次5mg微泵静注5h，逐渐增加剂量50mg/d，维持量150mg/d*14天，累积2555mg，监测输液反应（间有发热，热峰38.5℃，可自行退热）、血常规、血生化（肝肾功能电解质、血脂）、凝血、心电图、尿常规，耐受性尚可。两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物静滴治疗结束后，改予艾沙康唑胶囊口服治疗。
两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物使用期间的血常规和血生化指标变化 1、症状/体征：患者精神可，咳嗽、咳痰、气促缓解，无寒战发热，无胸闷胸痛，纳眠、二便正常，双肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音。 2、影像学：
3、病理：（右下叶背段）送检肺组织，间质纤维组织增生，未见肉芽肿性病变及肿瘤。特殊染色未见病原菌；特殊染色结果：抗酸（-），GMS（-）。
1. 支气管扩张易合并结核、非结核分枝杆菌、曲霉、奴卡菌等特殊病原体感染。患者初诊时考虑支气管扩张合并慢性空洞型肺曲霉病，予伏立康唑治疗后出现新发病灶，需考虑以下几个问题：①伏立康唑血药浓度不达标？②伏立康唑耐药？③合并新的病原体感染？④合并其他疾病？经进一步鉴别诊断，经支气管镜肺活检组织病理确诊为右下肺急性侵袭性肺曲霉病。正所谓“众里寻他千百度，那菌却在灯火阑珊处”。 2. 曲霉在体内的表现形式复杂多样，随着宿主的免疫状态不同而表现为不同的类型，且不同的类型可出现转化或同时存在。该病例正是在慢性肺曲霉病的基础上出现突破性感染，合并了急性侵袭性肺曲霉病。 3. 一线伏立康唑抗真菌治疗欠佳时，2016年 IDSA肺曲霉病诊治指南的推荐药物中，新增两性霉素B其他脂质制剂、艾沙康唑作为替代一线治疗药物。本例患者两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物治疗后有部分吸收，出院后艾沙康唑抗真菌治疗，监测影像右下肺病灶明显吸收，疗效确切。 4. SECURE研究证实了艾沙康唑安全性优于伏立康唑，国际指南推荐艾沙康唑用于侵袭性曲霉病的初始治疗和毒性不耐受患者的挽救治疗，在本例患者中也得到了印证。 PP-CRB-CHN-0389 Expiration Date: 2024-11-22
占扬清 主治医师 · 广州医科大学附属第一医院，广州呼吸健康研究院 · 医学博士，主治医师，硕士生导师 · 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)，写作组成员 · 广东省医学会呼吸病学分会感染学组委员兼秘书 · 广东省医师协会呼吸科医师分会第五届委员会结核防治专业组成员 · 广州市医学会结核病学分会第十届委员会委员 · 广东省医学会医院感染预防与控制学分会感染学组秘书 · 广东预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会感染与间质病学组委员 · 胸部疾病学会弥漫性实质性肺疾病多学科专委会委员 · 胸部疾病学会肺癌全程管理多学科专委会委员 · OncoImmunology、Clinical Respiratory Journal审稿专家 · 《临床与病理杂志》青年编委与审稿专家 · 主要从事呼吸道病毒感染、肺真菌病、临床药物验证研究 · 第一/共一发表SCI文章10余篇，中国发明专利6项
叶 枫 主任医师 · 主任医师，博士研究生导师 · 广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院，呼吸内科副主任 学术任职： · 主任医师，博士研究生导师中华医学会呼吸分会感染学组委员(第七~十届) · 中国医师协会呼吸医师分会呼吸系感染工作委员会委员 · 中国老年医学会呼吸病学分会呼吸系统感染学术委员 · 中国结核病防治综合质量控制专家委员会委员 · 中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会委员 · 广东省医学会呼吸病学分会委员会常委、感染学组组长 · 广东省医学会医院感染预防与控制学分会常务委员、抗感染组组长 · 广东省药学会呼吸用药专家委员会副主任委员 · 广东省女医师协会呼吸与危重症专业委员会副主任委员 · 广东省精准医学应用学会抗感染分会副主任委员 · 广东省医学会结核病学分会常务委员 · 广东省卫生健康委员会免疫规划专家咨询委员会委员 仅供医务人员参考 |
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