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来源：《新疆中医药》 原发性血小板增多症（EssentialThrombocythemia，ET)是一种以骨髓巨核细胞持续增生和血小板增多为特征的慢性骨髓增殖性疾病，主要临床表现为反复的血栓形成''约50%的病人可伴有脾大。目前ET发病机制尚不明确，国内外研究报道指出其发病机制可能与血小板生成素(TP0)异常、抗凋亡蛋白Bcl-xl表达异常、基因突变(包括JAK2、MPL、CALR等序列基因）、基因过表达(包括WTl、Gfil等)有关。中医古籍对原发性血小板增多症无专篇立论，但不缺乏与其相关临床表现的记载。《素问·痹论》中所论:“夫痹之为病……在于脉则血凝而不流”，符合ET患者所出现的微循环障碍时手足麻木症状表现。医圣张仲景在《惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证并治篇》曰：“病人胸满,唇萎，舌青……腹不满，其人言我满'，在《百合狐惑阴阳毒病脉证治篇》曰：“目赤如鸠眼”、“目四眦黑”，在《血痹虚劳篇》曰：“内有干血，肌肤甲错，两目黯黑”，诸如此类的描述都与ET患者存在高凝状态、高粘状态所表现出的面色红赤、口唇紫暗、胸中满闷等症状相似。根据ET患者血细胞增多、脾脏肿大、易并发血栓的病理表现，现代中医医家常以“血实”、“髓实”、“血瘀、“血积”、“髓癥”等命名ET，认为其发病多系实证，与瘀血内阻相关。 1、病因病机 《丹溪心法》曰：“气血冲和，万病不生。”《素问·调经论》曰：“血气不和，百病乃变化而生。”周郁鸿等根据中医古籍对气血的经典论述，认为ET患者因脏腑功能紊乱，气失常运，气病及血，气血不和，久之血液自清、自洁等自调功能被扰，由此诱发血液循行紊乱而致病。梁贻俊等从虚、毒、瘀三方面概括ET的病机，认为:毒是ET的致病主因，尤以阳毒为主，包括先天之胎毒及六淫、毒气、药毒等后天外染之毒;虚是ET发病及病情进展的根本，以肾阴亏虚为本，晚期兼见诸脏阳虚;瘀是ET的外在表现，无处不及，尤以皮肤、胁下、经脉为主，瘀深、瘀重、毒瘀互结则提示正虚邪盛、病情进展。李达等在“生化于脾，总统于心，藏受于肝，输布于肺，施泄于肾”(《景岳全书·血证论》）五脏气血理论的基础上，认为:本病责之脾肾，关乎它脏；血液的正常化生、储藏和循行是五脏各自功能相互配合的结果;临床辨证论治亦要兼顾他脏，不可偏废。高捷音认为ET以骨髓异常增殖为主要表现;毒邪结聚体内，侵犯骨髓，使骨髓化生异常是ET的核心病机。麻柔结合患者的临床表现和证候特点，指出ET病性以实为主，瘀血为其主要病机特点，因毒致瘀、瘀毒互结是ET的病机关键。《灵枢·经脉》云:“人始生，先成精，精成而脑髓生。骨为干,脉为营……血气乃行。”髓为人体奇恒之腑，为气血化生之所。 笔者认为:本病病位在髓，以髓之功能异常为根本，以气血功能失调、气血运行失调为表现；“年过半百，多阴气自半”，ET患者多以中老年起病，正气渐亏，或因外染邪毒或寒湿等六淫邪气而使毒邪内侵，或因饮食不节、情志失调、劳倦过度而使邪气稽留体内、蕴结不解，酿为毒邪，无论是内伤亦或是外感均可使毒邪结聚体内，对外无力抵御外邪或驱邪外出，在内则气化、推动无力，气机运行不畅，加之精气减衰，脏腑亏虚，或生痰、生湿、生瘀，或化热、化火，而致痰湿、瘀血、实火诸邪内生。 综上所述，本病以素体气虚为发病基础，病位在髓，与肾、肝、脾关系密切；以髓病为本，内外合邪，发为本病；病程迁延日久，进而侵及骨髓，使骨髓化生异常；阻滞气血经脉，使血运不畅、瘀血内停，发为气虚血瘀毒结之证；毒瘀互结，进一步加重病情的进展;或新血不生发为虚劳；或血不循常道而致吐血、紫斑等出血诸症。 2、治疗方法 羟基脲是目前国内外治疗本病的首选药物之一，单药有效率为80%左右。国外学者通过临床研究发现，与未使用羟基脲相比，应用羟基脲治疗ET可以使患者发生血栓的概率大大降低。但羟基脲常见的不良反应有恶心、呕吐、食欲不振等，其副作用为可逆性白细胞降低、血红蛋白减少，长期应用对DNA有抑制作用，可出现红细胞巨幼样变的现象，增加ET患者的感染风险。郭丽萍等发现羟基脲能够使核蛋白大量降解，从而引起内源性高尿酸血症。李影等发现长期大剂量的使用羟基脲可能会引发患者的皮肤溃疡，所以当ET患者的病情缓解后，应该相应减少羟基脲的剂量或以其他药物代替。 《血证论》曰：“血积既久，亦能化为痰水。”痰瘀互结，或形成癥瘕积聚，或久之酿毒化热。原发性血小板增多症在病机上易兼夹痰、瘀、湿、毒，且随着病程的进展，瘀、痰、湿、毒等病邪不断交替或重叠出现，进一步耗伤正气，甚至阴阳俱损，转为坏病。根据原发性血小板增多症的病机特点，临床上常采用活血化瘀、祛痰化瘀、利湿化浊、解毒祛瘀等法予以辨治，其中活血化瘀法具有调畅血行、活血通络、祛除瘀滞的作用，是瘀血证临床治疗的基本方法。药理学研究表明，活血化瘀方药具有以下作用:扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，使心肌舒张完全，改善心肌收缩力，增强心肌抗低压缺氧能力；增加动脉血流量和降低血管阻力，使血管弹性增加、外周血管扩张，增加毛细血管通透性、收缩力，加快血流速度,增加血流量;降低血小板的表面活性,减少血小板黏附和聚集;抑制纤维母细胞合成胶原，使肥大细胞增多，有利于透明均质样变胶原纤维的疏松或恢复;抑制抗体形成细胞和抗体形成；降低急性炎症时毛细血管的通透性，减少炎症渗出，改善局部血液循环，促进炎症吸收，减轻炎性反应，并使炎症病灶局限化，抑制炎性肉芽肿的形成;增强网状内皮系统的吸附功能及白细胞吞噬能力，使血肿及其他坏死组织易被吞噬细胞吞噬吸收;直接破坏癌细胞，并增加癌细胞的抗原性，从而增强机体对肿瘤的免疫反应。多数医家采用以活血化換为主的成方来治疗本病。研究表明，采用活血化瘀治疗血小板增多症效果显著，具有统计学意义(P<0.05)。曲文闻等对活血化瘀法治疗血小板增多症进行了总结，结果发现采用活血化瘀法可显著降低血小板数目和抑制血小板聚集，防止出血和血栓的形成，可显著改善患者临床症状。马西虎研究发现水蛭粉联合羟基脲治疗原发性血小板增多症疗效显著，能够减少血小板聚集，预防出血及血栓的形成。王菲等研究发现，血府逐瘀汤具有调节血脂代谢，改善患者动脉粥状硬化,改善心肌缺血，保护心肌细胞，调节血管内皮细胞功能,抑制血小板聚集和抗血栓形成的作用网。周郁鸿主张分阶段治疗ET,血小板计数较高时当以祛邪为主、扶正为辅，乃急则治其标之法;血小板计数接近正常时，可以扶正为主，祛邪为辅,为缓则治其本之法;祛邪主方选桃红四物汤加减，扶正主方选四君子汤;标本兼顾，随证治之，取得良效。代喜平等运用疏肝化瘀方分层治疗36例ET患者，结果发现有效21例（占58.3%),部分有效11例（占30.6%)，总有效率为88.9%。梁贻俊主张虚、毒、瘀致病，尤以阳毒、阴虚、瘀血为著，提出ET当以解毒、扶正、活血为三大治则，重在滋补肾阴、凉血解毒、活血化瘀;根据症状和病程的不同进行辨证施治；曾选用补阳还五汤加减治疗ET伴肝脾肿大患者，随访一年，疗效明显，血小板计数稳定，脾脏恢复正常大小。江玉清观察益气活血法对冠心病患者凝血相关指标的改善情况，结果显示益气活血法能够通过增强纤溶酶原激活物(PA)活性和降低纤溶酶原激活物抑制物(PAI)活性，有效延长PT、APTT和TT,改善高凝状态。李佳庚以清热解毒药(银花、连翘、黄柏、青黛、蒲公英)及活血化瘀药(丹参、赤芍、桃仁、红花、当归）为主治，灵活运用破血逐瘀药如莪术、三棱，搜风通络药如水蛭、全蝎，软坚散结药如山楂，抗毒药如蛇舌草、夏枯草，化瘀逐湿药如炒枳实、独活，取得满意的临床疗效，指出活血化疲之品可降低血小板数，抑制了骨髓巨核细胞增生，可能具有调节造血微环境或造血刺激因子的作用此外，一系列研究证实益气法及黄芪等益气类中药除改善机体免疫功能外,能够通过调节细胞周期、诱导细胞凋亡而发挥抑制细胞恶性增殖的作用。多个中药单药的有效成分被证实具有明确的抗凝作用，其细胞毒性作用亦得到证实。二棱能够抑制细胞异常增殖，促进细胞凋亡，直接破坏恶性增殖细胞|321。土鳖虫的提取物能够通过直接抑制凝血酶活性，降低FIB含量，而有效延长大鼠颈动脉血栓形成时间、缩短血栓长度、增加血栓溶解率，明显延长PT、APTT,降低FIB。川芎、红花等中药亦证实具有明确的抑制凝血酶活性作。红花主要成分红花黄素能够通过抑制凝血酶活性及提高血浆组织塑纤溶酶原激活剂(t-PA)活性，有效延长PT和TT，发挥抗凝作用。相关动物实验研究亦证实—红花黄素对血栓形成具有非常显著的抑制作用，其抑制率可迖75%。川芎亦证实具有明确的抗凝及促进纤溶的作用。川芎的提取物川芎嗪能够作用于纤维降解过程，通过激活纤溶系统，降低FIB水平，从而改善高凝状态，降低APTT、PT和FIB水平。 3、问题与展望 西医学治疗ET,主要包括应用羟基脲、干扰素、马利兰等抑制骨髓造血细胞增生；应用阿司匹林、阿那格雷等抑制血小板聚集，改善微循环障碍，预防血栓形成；应用血细胞单采术以减低血小板数量；应用靶向抑制JAK2V617F或MPLW515L/K信号传导的试验性药物等。以上西医治疗的远期疗效仍存争议，部分患者出现的骨髓抑制、发热、胃肠道反应、肝功能异常等不良反应不容忽视。临床疗效评价方面，不应单纯强调抑制骨髓，降低PLT计数，而应结合PLT功能进行评价，应达到以下治疗目标降低并稳定PLT计数;减轻目前主流治疗药物(如羟基脲、干扰素、马利兰等抑制骨髓造血细胞增生）的毒性副作用;减少药物给药剂量、给药疗程。 通过文献研究发现，中医药治疗ET在改善临床症状、控制病情进展、缓解药物副作用方面具有明显优势，为ET患者解除了疾病之苦，有较好的临床推广运用与科研价值，为临床治疗ET开拓了新的思路和方法。相关研究证实，中医药治疗ET能够有效抑制骨髓异常增殖，降低血液粘度，增加血液流动性，改善血小板功能,纠正高凝状态，并且不加重转化为急性白血病的风险，具有症状改善全面、不良反应轻微、患者依从性高等特点，可逐步降低ET出血及血栓并发症的发病程度和发病率，对本病的治疗及预防并发症有一定的优势。尽管如此，在理论、临床、科研上存在的一些问题日益引起临床工作者的重视：缺乏规范的ET中医证候分级量化标准，缺乏中医药治疗ET的大样本、多中心随机对照试验数据做支撑；目前中医药治疗ET，仍缺乏大样本的系统研究，且研究多以整体水平为主。具体而言:在不同方药的治疗疗效之间是否有统计学差异;针对不同患者临床特点有无确切的中医证型;在中医治疗方案的选择上应当如何通过辨证施治选取最优方案;不同年龄分层，男女性别及体质的差异,病程的长短与证型的关系等，需更多的临床研究来验证、阐明。今后应加强基础研究和实验研究，拟定统一的诊断标准和疗效判定标准，以寻求更大的突破，进一步发挥中医治疗优势。 ——高丹，白玉盛 |
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