IDF纪立农教授采访：再传喜讯！艾托格列净获批联合二甲双胍用于我国超重/肥胖T2DM血糖控制

编者按：近几十年来，亚洲糖尿病和肥胖症的患病率都呈不断上升的趋势。与来自欧洲和美国的人群相比，由于总脂肪和内脏脂肪含量较高，亚洲血统的人群患2型糖尿病(T2DM)的风险较高，且并发症的风险较高。新型降糖药物SGLT2抑制剂在亚洲T2DM患者中的有效性和安全性已得到普遍证实，但鉴于亚洲超重/肥胖的糖尿病患病率越来越高，有特异性针对超重/肥胖人群的数据很重要。近期发表在国际糖尿病联盟(IDF)大会上的一项事后分析，探讨了SGLT2抑制剂艾托格列净联合二甲双胍在亚洲超重或肥胖T2DM患者中的有效性和安全性。《国际糖尿病》就这此热点邀请了该项研究的主要PI北京大学人民医院的纪立农教授，就SGLT2抑制剂目前的应用现状，该项研究的设计背景、主要结果以及对未来亚洲糖尿病管理的重要意义进行详细阐述。现撷取采访精华内容，以飨读者。

《国际糖尿病》：肥胖患病率在全世界范围内快速上升，在T2DM患者中，超重和肥胖的患者也日渐增多。新型降糖药物SGLT2抑制剂已被广泛用于糖尿病的治疗，基于目前国内外的临床研究和最新指南推荐，请谈谈SGLT2抑制剂在T2DM患者中的应用现状？

纪立农教授：我们可以看到在T2DM患者人群中，超重和肥胖的比例明显增加。中华医学会糖尿病学分会(CDS)定义超重为体重指数（BMI ）24~28 kg/m²，肥胖为BMI≥28 kg/m²。十年前开展的T2DM患者心血管疾病危险因素—血压、血脂、血糖的全国性评估研究(简称“3B研究”)显示，在我国院内T2DM患者中，超过60%合并超重/肥胖。在西方人群中，超重和肥胖的阈值分别为BMI≥25 kg/m²和BMI≥30 kg/m²，大概接近80%的患者有超重或肥胖。与其他人群相比，亚洲人群的BMI与健康风险有着不同的关联性。超重和肥胖不仅能影响糖尿病患者本身疾病的进展和治疗，还会增加合并症和并发症的发生风险，降低生活质量，缩短预期寿命，增加糖尿病的管理难度。

具有全新作用机制的新型降糖药物SGLT2抑制剂给T2DM患者带来新的治疗选择。SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂，主要作用机制是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，在降低血糖的同时也起到改善体重等的目的。既往的长期的临床研究也显示，SGLT2抑制剂可以改善长期的肾脏结局，如患者出现终末期肾病的风险以及死亡风险。此外，SGLT2抑制剂还可显著改善患者因心力衰竭住院的风险。这种药物在未来糖尿病治疗中将发挥非常重要的作用。艾托格列净是采用以模型为基础的(MBDD)创新方法研发的新一代SGLT2抑制剂，已得到美国食品药品监督管理局(FDA)(2017年12月)、欧洲药品管理局(EMA)(2018年1月)和国家药品监督管理局（NMPA）(2020年7月 )的认可和推荐。在既往的研究（VERTIS ASIA)中发现，在亚洲人群中，二甲双胍单药治疗控制不佳的T2DM患者，艾托格列净 5 mg可以帮助控制患者的血糖。随着亚洲人群T2DM和超重/肥胖的发病率不断上升，需要进一步研究艾托格列净对于合并有超重/肥胖的T2DM患者的疗效和安全性。

《国际糖尿病》：在今年12月5日~8日的国际糖尿病联盟(IDF)大会上，您和您的团队发表的一项事后分析，探讨了SGLT2抑制剂艾托格列净联合二甲双胍在亚洲超重或肥胖人群的有效性和安全性，请您谈一下这项研究的设计初衷和主要结果？

纪立农教授：这项事后分析是一个注册研究，目的是为了评估SGLT2抑制剂艾托格列净联合二甲双胍在亚洲/中国超重或肥胖的T2DM患者中的有效性和安全性，让中国的糖尿病患者能够使用上艾托格列净。这项研究不但包括了中国的T2DM患者，还包括了亚洲其他国家和地区的一些T2DM患者。分析纳入了两项随机、双盲、安慰剂对照研究，分别是VERTIS MET(NCT02033889)和VERTIS ASIA(NCT02630706)，共纳入445例患者。基线特征显示，在纳入的两个研究中，39.5% (445/1127)的患者在人种上属于亚洲人群，并且基线的体重指数(BMI)≥24 kg/m²。受试者基线平均年龄为55.5岁，T2DM平均病程为6.6年，平均糖化血红蛋白(HbA_1c)为8.1%，平均体重74.9kg，平均BMI 27.6 kg/m² 。

结果显示，在血糖相关试验终点方面：

第26周时，与安慰剂组相比，艾托格列净 5 mg组和15 mg组受试者的HbA_1c水平下降更多，比安慰剂组多下降0.78%(图1)，更显著的下降趋势持续整个治疗期间(从第6周的第一次访视到第26周)(图2)。这与国内其他已上市的SGLT2抑制剂的降糖效果相当，甚至是更好。

图1. 第26周时三个治疗组的HbA_1c较基线的变化

图2. 整个治疗期间(从第6周的第一次访视到第26周)三个治疗组HbA_1c较基线的变化

第26周时，与安慰剂组相比，艾托格列净5 mg组和15 mg组受试者的空腹血糖(FPG)水平下降更多。与安慰剂组相比，艾托格列净5mg组和15mg组多下降28.08 mg/dl和28.30 mg/dl (图3)。

图3. 第26周时三个治疗组的空腹血糖相较基线的变化

第26周时，与安慰剂组相比，艾托格列净5 mg组和15 mg组患者HbA_1c＜7%的患者比例更高，分别为42.1%(64/152)和46.3%(69/149)，安慰剂组为13.9%(20/144)（图4）。

图4. 第26周时三个治疗组HbA_1c＜7%的比例

在体重相关试验终点方面：

第26周时，与安慰剂组相比，艾托格列净5mg组和15mg组患者体重下降更多，相较于安慰剂组，艾托格列净5mg组和15mg组多下降1.74kg和2.04 kg (图5)，更显著的下降趋势持续整个治疗期间(图6)。

图5. 第26周三个治疗组体重较基线的变化

图6. 整个治疗期间(从第6周的第一次访视到第26周)三个治疗组体重较基线的变化

在第26周，与安慰剂组相比，艾托格列净5mg组和15mg组较基线下降≥5%的患者比例更高，分别为35.5%(54/152)和38.3%(57/149)，安慰剂组为11.1%(16/144)(图7)。

图7. 第26周时三个治疗组体重较基线下降≥5%的比例

此外，研究显示，SGLT2抑制剂艾托格列净的降糖有效性与基线BMI无关，支持艾托格列净在超重或肥胖亚组降低HbA_1c的效果与在BMI＜24 kg/m²的人群相似。

在改善血压方面，研究发现艾托格列净在血压相关试验终点方面的获益：第26周时，与安慰剂组相比，艾托格列净 5 mg组和15 mg组患者收缩压下降幅度更大。第26周时，在基线时收缩压≥130 mm Hg患者，与安慰剂组相比，艾托格列净 5mg组和15 mg组患者收缩压<130 mm Hg的比例更高。

安全性方面，艾托格列净 5mg组和15 mg组与安慰剂组的不良反应发生率相似(分别为52.6%、52.3%和55.6%)；严重不良反应的发生率分别为5.9%、7.4%和2.1%，我们在研究中没有观察到其他明显的安全性信号。安全性基本与艾托格列净现有的安全性数据基本一致。其主要不良反应是增加了生殖系统感染的发生风险，但是风险是非常低的，而且一般停药后，症状会有所缓解，一般无需医学治疗。临床上发生这种情况时，应及时询问患者用药后的反应和表现，及时进行药物治疗的调整，这样就可以在保证疗效的同时，保证药物治疗的安全性。

《国际糖尿病》：最后请您谈谈SGLT2抑制剂艾托格列净联合二甲双胍用于治疗超重或肥胖中国T2DM患者的重要意义，以及展望一下以艾托格列净为代表的SGLT2抑制剂在未来临床的使用？

纪立农教授： 目前在指南上，SGLT2抑制剂在降糖治疗方面主要是作为二线治疗选择，比如在二甲双胍单药治疗疗效欠佳的情况下，可以联合使用SGLT2抑制剂，以进一步改善血糖以及预防并发症。对于已经患有慢性肾脏疾病（CKD）或心力衰竭的患者，SGLT2抑制剂可以作为首选的治疗药物，来改善这些患者的肾脏和心脏方面的临床结局。

在这项注册研究中，我们可以看到与安慰剂相比，二甲双胍联合艾托格列净(两种剂量)治疗亚洲超重或肥胖的T2DM患者，在降糖效果方面与其他SGLT2抑制剂相当，甚至表现更好，还可明显减轻体重，改善收缩压，其总体安全性和耐受性良好，为未来临床实践提供了重要医学循证依据。这也提示，根据这些有效性和安全性的数据，在批准使用艾托格列净的亚洲国家，艾托格列净可被视为治疗T2DM和超重或肥胖患者的一个组成部分。此外，艾托格列净已被纳入《国际基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》中。我们也相信，随着研究的进一步深入，具有全新和卓越作用机制的以艾托格列净为代表的SGLT2抑制剂在未来糖尿病管理中将会发挥越来越重要的作用，助力我国乃至全球的糖尿病管理。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）