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6月14日，美国食品与药物管理局（FDA）发文加强对于2型糖尿病（T2DM）药物坎格列净和达格列净的警告，在药物警告标签中增加关于急性肾损伤的信息及对最小化这种风险的推荐。 自2013年3月坎格列净获批至2015年10月，FDA共收到101例可证实的坎格列净或达格列净引起急性肾损伤的报告，有些患者需要住院和透析，这仅是已经向FDA报告的例数，因此很可能还有额外的未报告病例。达格列净于2014年1月获批。 与之相反，同样在6月14日，美国糖尿病学会（ADA）2016年会上公布了EMPA-REG研究的最新数据，这项对7020例高心血管风险T2DM患者的亚组分析表明，T2DM药物恩格列净可显著延缓此类患者肾脏疾病的进展，结果同期在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。 亚组分析发现，随访2.5年时，与安慰剂组相比，恩格列净组患者的肾脏疾病患病率或恶化情况显著降低（12.7%对18.8%，P<0.001）。恩格列净组血清肌酐水平倍增发生率为1.5%，与安慰剂组的2.6%相比，相关风险显著降低44%。恩格列净组有0.3%的患者开始肾脏替代治疗，与安慰剂阻的0.6%相比，相关风险显著降低55%。两组蛋白尿事件发生率无显著差异。 坎格列净、达格列净及恩格列净均是SGLT2抑制剂类降糖药，作用于肾脏SGLT2，促进葡萄糖由尿液排出体外。坎格列净和达格列净“伤”肾的警告和恩格列净“护”肾的研究结果在同一天发表，是否说明不同的SGLT-2抑制剂对肾脏具有不同的影响？首都医科大学附属北京安贞医院陶红教授在接受“心在线”采访时，对此进行了解读。 其实FDA会例行对新上市的药物进行监测和警告，是为了更好的指导临床医生安全用药。因此FDA提示的问题都将得到重视，提醒医生及患者在临床使用中关注此问题。 目前FDA关于这三种SGLT-2抑制剂的说明书中，都提到药物本身会引起肌酐升高、肾小球滤过率（eGFR）降低，对于急性肾损伤的描述都是类似。但根据现有的数据，急性肾损伤与对照组并没有统计学差异。 FDA警告的坎格列净、达格列净自2013年来引起急性肾损伤101例，尚需考虑自2013年以来美国使用这两种药物的病人总数，且需要明确是否存在因果关系。分析EMPA-REG的最新数据可以看到，恩格列净组（4124例）共45例发生急性肾损伤，安慰剂组（1212例）中也有37例发生急性肾损伤，但恩格列净组显著低于安慰剂组。由此提示，单纯的急性肾损伤发生例数并不能说明该药与肾损伤的关系。 另外，急性肾损伤和潜在的肾脏获益为两个概念，两类评价指标。EMPA-REG研究中对肾脏并发症的衡量指标是：新发大量白蛋白尿、血清肌酐倍增、开始肾脏替代治疗。其实坎格列净、达格列净也都在进行肾脏方面的RCT研究（分别为CREDANCE-R、DECLARE），待研究结果公布会有助于更好理解不同SGLT-2药物对肾脏的作用。 当然，FDA作为药物监督机构，其提出的警告，临床上需予以重视，尤其是一些高危人群如血容量下降、慢性肾脏疾病、充血性心力衰竭，以及合并使用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂及非甾体抗炎药等药物的患者，更应谨慎使用该药、并严密监测肾功能变化。 针对EMPA-REG研究的最新数据结果，陶红教授补充道，糖尿病患者合并慢性肾脏病占到35-40%，且肾脏疾病更增加心血管事件风险，心血管合并症是糖尿病伴慢性肾脏病患者的主要死因。而心血管风险高危的糖尿病患者，同时也是肾脏病的高风险人群，二者具有共同的危险因素，如高血糖、高血压、脂代谢异常、肥胖等。EMPA-REG研究结果证实，对于2型糖尿病已伴有高心血管风险的患者，恩格列净不仅可以改善心血管结局，而且对肾脏病进展也具有明确保护作用。其肾脏保护机制可能与通过改善糖尿病患者肾脏管球反馈失衡、影响肾脏血流和血管阻力，从而减轻肾脏高滤过等多种因素相关，尚需进一步研究。而尚未公布EMPA-REG研究中关于视网膜病变的进展结果，才更能说明该药物是否具有明确的糖尿病微血管并发症防治作用。总之，恩格列净的心肾双重保护对晚期糖尿病患者延缓疾病进展、改善预后提供了新的思路。 肾脏在血糖稳态调节中发挥重要作用，2型糖尿病患者肾糖阈代偿性增高，既往已证实SGLT-2抑制剂在降糖的同时还具有减轻体重、调节血压等作用。其降糖作用不依赖于胰岛素，因此可以在糖尿病全程应用及与其他药物联用。EMPA-REG研究结果证实，恩格列净对eGFR下降至30-59 ml/min/1.73 m2的患者仍具有延缓肾脏疾病进展作用，但应注意，目前SGLT-2抑制剂对肾功能的要求是eGFR大于45-60 ml/min/1.73 m2。 来源：1. Christoph Wanner, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 14 June 2016: Published online. |
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