糖尿病患者护肾可以从机制着手！

浅谈糖尿病患者的肾脏保护！

肾脏在糖的代谢中举足轻重

肾脏在调节葡萄糖稳态中发挥重要作用，它主要通过三种方式调节糖代谢，即：通过糖异生释放糖进入血液循环，又通过摄取血液循环中的葡萄糖来满足自身的能量需求，并且在近曲小管水平对超滤液中的葡萄糖进行重吸收^[1]。

对于2型糖尿病（T2DM）患者，在糖异生增加中，肾糖异生的相对增加被认为远远大于肝糖异生（300% vs. 30%）^[2-3]。同时，餐后状态下肾脏糖异生也会增加。研究表明，与健康人相比，2型糖尿病患者的餐后血糖释放量增加约30%（100g vs 70g），主要是由于内源性葡萄糖释放量增加^[1]。据估计，内源性葡萄糖释放增加的40%是通过肾脏产生的。这一方面是由于肾脏葡萄糖释放受胰岛素调节，随着胰岛素抵抗的增加，抑制肾脏葡萄糖释放的作用减弱^[2]；另一个方面可能是由于肾脏葡萄糖转运蛋白（GLUTs）的上调导致肾脏葡萄糖重吸收增加^[1]。

 

肾脏影响糖代谢，糖尿病反过来也可影响肾功能。糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是引起终末期肾病（ESRD）的主要原因^[5]。在我国，糖尿病肾病的患病率亦呈快速增长趋势，2009-2012年我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病患病率在社区患者中为30％-50％，在住院患者中约为40％^[6]。

SGLT-2是肾脏重吸收葡萄糖最重要的转运体

正常的葡萄糖稳态依赖肾脏的重吸收功能，健康人的肾小球每日可滤过约180g葡萄糖，几乎所有滤过的葡萄糖均在近端小管通过钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)-2和SGLT-1重吸收， S1和S2段的SGLT-2 负责90%以上的重吸收，S3段的SGLT-1负责约10%的重吸收（图1左）^[7]。SGLT是跨膜葡萄糖转运蛋白家族，SGLT-1及SGLT-2通过主动转运将肾小管腔液中的葡萄糖和Na+分别按照1:2、1:1的比例共转运至肾小管上皮细胞内，细胞基底膜上的GLUT-1/2转运体通过易化扩散的方式，将细胞内的葡萄糖转运至周围毛细血管网中（图1右）^[8]。

 

当然，肾脏也不是无底限地重吸收葡萄糖，当血糖水平超过一定界限，也就是肾糖阈，超出这个转运体转运最大能力后，葡萄糖随尿液排出。肾糖阈的值为11mmol/l。

图1. 肾脏在糖代谢调节中的作用

SGLT-2抑制剂，创新排糖机制，保护肾脏

SGLT-2抑制剂则正是通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄，从而降低血糖浓度，因此，这类药物不仅能够降低血糖，还具有直接的肾脏保护作用。EMPA-REG OUTCOME^[9]、DECLARE-TIMI58^[10]、CANVAS^[11]、和CREDENCE^[12]四项RCT试验均证实了SGLT-2抑制剂可显著降低新发肾病或肾脏终点事件风险。指南也认可了SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用，2020年ADA糖尿病指南指出，对于已确诊肾脏疾病患者，无论HbA_1c水平如何，SGLT-2应作为降糖治疗方案的一部分^[13]。

 

恩格列净是一种高选择性的SGLT-2抑制剂，其对SGLT-2受体的选择性是达格列净的2倍，卡格列净的10倍^[14]，可避免靶外不良效应和潜在临床风险。在降糖方面，恩格列净循证医学证据丰富，不论单药、二联/三联、还是与胰岛素联合，均可显著降糖(图2)。EMPA-REG MONO研究显示^[15]，恩格列净单药治疗可降低整体人群HbA_1c0.66%；对于基线HbA_1c＞8.5%的患者，恩格列净单药治疗显著降低HbA_1c高达1.45%（图2）。

图2. 恩格列净III期全球临床研究项目

此外，恩格列净是首个被发现可以减缓肾病进展的SGLT-2抑制剂。EMPA-REG OUTCOME研究纳入了7020例肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min/1.73m²的2型糖尿病患者，随机接受安慰剂、恩格列净10mg、恩格列净25mg，设定肾脏结局包括新发蛋白尿或肾功能恶化（进展为大量蛋白尿、双倍血清肌酐水平、开始肾脏替代治疗或死亡），结果显示，恩格列净显著降低进展为大量蛋白尿风险38%、降低新发肾病或肾功能恶化风险39%（图3），且肾脏安全性良好，与安慰剂相比，恩格列净不增加肾衰竭或急性肾功能损伤风险^[9]。

图3. EMPA-REG OUTCOME肾脏结果

基于这些循证证据，恩格列净是目前备受权威指南青睐的SGLT-2抑制剂，也是目前临床应用较广泛的SGLT-2抑制剂^[16]。2019年，恩格列净成功通过医保谈判被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，期待恩格列净能纳入新一轮基药目录，惠及更多糖尿病及糖尿病肾病患者。

 

审稿专家

张宏 教授 

主任医师，博士生导师 ；

毕业于北京大学医学部，日本冈山大学医学博士，美国耶鲁大学医学院遗传系客座研究员；

国际肾脏病学会教育大使，国之名医-优秀风范奖获得者。中华医学专项人才、教育部新世纪优秀人才、国家自然科学基金委杰出青年；

曾任中华医学会肾脏病学分会常务委员；

现任中国医师协会肾脏内科医师分会常委；

北京肾脏病学会副主任委员；

兼任国际肾脏病学会继续教育顾问委员会（ISN CME Advisory Committee）委员，姊妹肾脏中心（ISN-GO SRC）委员、临床试验促进委员会（ISN-ACT）委员、临床研究委员会（ISN-CRP）委员，国际IgA肾病合作组（IIGANN)专家委员会委员兼秘书长；

亚太肾脏病学Nephrology 责任编委；

研究方向：肾小球疾病的遗传发病机制及诊疗策略。

主持多项国家及部委级课题和国际合作研究，是IgA肾病国际多中心研究TESTING研究的全球负责人，也是CREDENCE研究中国区负责人。指导的研究生2名获全国优博，1名获北京市优博，2名获北京大学优博。近5年发表SCI论文150余篇。

参考文献

[1]. Wilding JP. Metabolism. 2014 Oct;63(10):1228-37.

[2]. Gerich JE. et al. Diabet Med 2010;27:136–42.

[3]. Gerich JE. et al. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50.

[4]. Diabetes Care2001;24:382–91.

[5]. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 中华糖尿病杂志2014；6(11):792-803

[6]. J Int Med Res. Sep-Oct 2009;37(5):1493-500.

[7]. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142.

[8]. Nat Rev Nephrol. 2017 Jan;13(1):11-26

[9]. Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323

[10]. Wiviott S et al. N Engl J Med 2018;DOI: 10.1056/NEJMoa1812389

[11]. Neal B, et al. 3-CT-SY26. Presented at: American Diabetes Association 77th Scientific Sessions; June 9-13, 2017; San Diego.

[12]. Perkovic V, et al. Published on April 14, 2019, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.

[13]. Diabetes Care 2020 Jan; 43 (Supplement 1): S1-S212.

[14]. Grempler R. Diabetes Obes Metab 2012;14:83.

[15]. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):208-219.

[16]. 2018年全球SGLT2i销售额(来源于名公司2018年年报)