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UpToDate学习笔记 钠-葡萄糖共转运体2抑制剂治疗2型糖尿病 Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus 作者：Anthony DeSantis, MD 章节编辑：David M Nathan, MD 副主编：Jean E Mulder, MD 主要内容
作用机制 近端肾小管表达钠-葡萄糖共转运体2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2），90%滤过的葡萄糖通过SGLT2重吸收。SGLT2抑制剂能通过促进肾脏排糖而发挥降低2型糖尿病患者血糖的作用。 SGLT2抑制剂的降糖效力是独立于胰岛素的（β细胞功能和胰岛素敏感性），因此，在没有其他导致低血糖药物的情况下，一般都不会导致低血糖。同时，该类药物还能降低血压和体重。 目前已经在欧美上市的SGLT2抑制剂有：达格列净（dapagliflozin）、坎格列净（canagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）和埃格列净（ertugliflozin），其中埃格列净仅在美国上市。 降糖效力 SGLT2抑制剂降糖作用相对较弱，能较安慰剂降低A1c 0.4-1.1%（与基线血糖水平相关）。 心血管效应 有研究显示SGLT2抑制剂能带来临床显著的心血管获益。 恩格列净 EMPA-REG研究总共纳入了7028例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，平均A1c约为8%，受试者随机分为三组：恩格列净10mg/日，恩格列净25mg/日和安慰剂。其中大多数患者已经使用二甲双胍、降压药和降脂药物控制血糖、血压和胆固醇。每组均有约48%的受试者接受了胰岛素治疗。 经过3年的随访，恩格列净组受试者的主要终点事件（心血管死亡，非致死性心梗和非致死性卒中）发生少于对照组（10.5% vs 12.1%； HR 0.86, 95% CI 0.74-0.99）。主要终点事件的减少主要是由于恩格列净减少了心血管死亡（恩格列净组3.7% vs 安慰剂组5.9%；HR 0.62，95% CI 0.49-0.77），而非致死性心梗（恩格列净组4.5% vs 安慰剂组5.2%）和非致死性卒中（恩格列净组3.2% vs 安慰剂组2.6%）差异无显著性。 恩格列净组的心衰住院率也是低于对照组的（2.7% vs 4.1%）。 恩格列净组的平均糖化血红蛋白（7.8%）稍低于对照组（8.2%）。同时，恩格列净还有降低体重，腰围，收缩压和舒张压（不增加心率），尿酸的作用。此外，恩格列净组有轻微的LDL和HDL升高现象。 坎格列净 有两项研究观察了坎格列净对有高度心血管风险的2型糖尿病患者心血管、肾脏和安全性终点的影响。共纳入了10142例受试者（平均A1c 8.2%），随机分配入坎格列净或安慰剂组。其中大部分患者已经接受了二甲双胍、降压药和降脂药物分别控制血糖、血压和血胆固醇。两组中均有约50%的受试者使用胰岛素治疗。 经过3.6年的随访，坎格列净组的心血管死亡，非致死性心梗或非致死性卒中低于对照组（26.9 vs 31.5 /1000人·年，HR 0.86, 95% 0.75-0.97）。坎格列净组心衰住院率也低于对照组（5.5 vs 8.7 /1000人·年，HR 0.67，95% CI 0.52-0.87）。 和安慰剂对比，坎格列净组A1c更低（平均差异-0.58%），同时也有体重、收缩压及舒张压的下降。 尽管恩格列净和坎格列净的心血管获益让人震撼，但是我们还得清醒地认识到这一获益是建立在本来就是心血管事件高风险人群的基础上的得出的。此外，坎格列净治疗所带来的心血管获益还需要和治疗可能带来的截肢风险增加相权衡。另外一方面，治疗组和对照组最终的血糖差异很小，这提示恩格列净和坎格列净有独立于降糖以外的心血管作用。目前还没有证据说明恩格列净或坎格列净或其他的SGLT2抑制剂对于没有临床心血管疾病的2型糖尿病患者是否同样有类似的心血管获益。 微血管结局 恩格列净 前面提到的EMPA-REG研究中，微血管结局是次要重点，研究发现恩格列净组微血管终点（开始视网膜光凝术，玻璃体出血、糖尿病相关的失明或肾病的出现或进展）发生率少于对照组（14% vs 20.5%）。 微血管终点获益主要和恩格列净治疗能减少肾病出现或进展（进展至大量蛋白尿、血肌酐倍增、开始肾脏替代治疗或肾脏疾病导致的死亡）取得的（恩格列净组 12.7% vs 对照组 18.8%，HR 0.61，95% CI 0.53-0.70）。就单个肾脏终点来看，除了肾脏疾病导致的死亡在恩格列净组和对照组没有差异以外，其他肾脏终点都是恩格列净组优于对照组的。 EMPA-REG研究时间本身就不长，且治疗组相对安慰剂组血糖差异很小，因此，恩格列净的降糖效应本身可能无法解释肾脏获益。推测恩格列净对肾脏保护机制可能是多因素的，其中主要的原因可能为恩格列净的直接肾血管效应。目前还不知道其他SGLT2抑制剂是否也有相同的肾脏获益。值得注意的是，有报道显示使用坎格列净或达格列净的患者有出现急性肾损伤的现象，其中部分患者甚至需要住院和透析。 坎格列净 前面提到的坎格列净的研究显示：坎格列净组蛋白尿进展情况好于对照组（89.4 vs 128.7 /1000人·年，HR 0.73，95% CI 0.67-0.79）。 一项针对坎格列净的post hoc分析显示：与安慰剂比较，坎格列净能减少40%的肾脏复合终点（eGFR下降，需要肾脏替代治疗或肾脏原因导致的死亡），坎格列净组5.5 vs 安慰剂组 9.0 /1000人·年，HR 0.6，95% CI 0.47-0.77。 减重 SGLT2抑制剂能减少体重。12周的达格列净，恩格列净和坎格列净研究显示能减重2-3千克。一项荟萃分析显示SGLT2抑制剂治疗的减重具有长期疗效（2年的差异-2.99千克，95% CI-3.64- -2.34）。 SGLT2抑制剂使用的临床问题 适应人群 对于大多数的2型糖尿病患者来讲，SGLT2抑制剂不是起始用药选择。2型糖尿病的起始治疗应该为：饮食，减重，运动和二甲双胍（没有反指征的情况下）。 如下情况可考虑使用SGLT2抑制剂治疗
不适合使用SGLT2抑制剂的人群
使用SGLT2抑制剂需要特别注意的人群
SGLT2抑制剂的具体药物选择
起始SGLT2抑制剂之前的注意事项
药物剂量 【坎格列净】第一餐前，起始剂量100mg qd，最大剂量300mg qd；中度肾功能不全时（eGFR 45-59ml/min），剂量不能超过100mg qd；eGFR＜45ml/min或严重肝功能不全时禁用；轻-中度肝功能不全无需调整剂量。 【达格列净】10mg qd，一天任何时候服药，与食物同时或不同时均可；eGFR＜60ml/min或活动性膀胱癌不建议使用。严重肝功能损害者，起始剂量5mg qd；严重肝功能不全时临床经验有限。 【恩格列净】一日一次，清晨与食物同时或不同时均可；起始剂量：10mg qd，最大剂量25mg qd；eGFR＜45ml/min，不建议起始本药；已经使用本药的患者，若eGFR持续＜45ml/min，建议停药；肝功能不全的患者可以使用本药。 【埃格列净】一日一次，清晨与食物同时或不同时均可；起始剂量：5mg qd，最大剂量15mg qd；eGFR＜30ml/min时禁用，eGFR 30-60ml/min时，不推荐使用；已经使用本药的患者，若eGFR持续＜60ml/min，建议停药。 用药期间的监测 SGLT2治疗期间除了监测血糖指标（A1c，空腹血糖）以外，还需要监测肾功能和容量状态（血压）。 肾功能 eGFR＞60ml/min：三个月以后再次复查，若稳定，每年复查一次或根据临床情况； eGFR 45-60ml/min（坎格列净和恩格列净）：每三月复查肾功或根据临床情况。 血糖指标 同时使用胰岛素或促胰岛素分泌药的患者，SGLT2抑制剂有增加低血糖的风险。 同时使用胰岛素或促胰岛素分泌药的患者，建议在SGLT2抑制剂的起始期和加量期监测空腹和餐前血糖。若血糖低于4.4mmol/L，胰岛素需要减量10-20%，促胰岛素分泌药需要减量50%。 副作用 泌尿生殖道感染 SGLT2抑制剂会导致泌尿道感染增加。此外，有10例服达格列净的患者出现了膀胱癌，其中5例在使用的前六个月中发生，因此，美国FDA建议针对该情况进行上市后研究。 低血压 老年人，或同时使用利尿剂、ACEI、ARB的患者有可能出现症状性低血压。 急性肾损伤 上市后研究发现部分使用坎格列净或达格列净的患者出现急性肾损伤。从101例报告给美国FDA的病例看，约一半的患者在使用药物的第一个月内出现，多数患者停药后肾功能改善。使用SGLT2抑制剂的患者在用药前后需要监测肾功能，特别是同时合用导致急性肾损伤的药物或存在导致急性肾损伤的临床情况时。 骨折 有报道使用坎格列净的患者出现骨折，推测可能和体位性低血压导致的头昏与跌倒有关。 糖尿病酮症酸中毒 使用SGLT2抑制剂治疗的2型糖尿病有报道出现血糖不高的糖尿病酮症酸中毒（通常血糖＜13.9mmol/L）。使用本类药物治疗的患者一旦出现恶心、呕吐，全身不适等需要立即查血酮，患者一旦确认出现酸中毒，立即停药。 在没有足够的安全数据情况下，不建议1型糖尿病患者跨说明书使用本类药物。 截肢 有两项坎格列净的研究显示：合并心血管疾病（或心血管疾病风险增加）的2型糖尿病患者使用坎格列净有导致下肢截肢的风险（主要是足趾和中足）。因此，对于有足截肢风险增加的患者，如：神经病变、足畸形、血管疾病、既往足溃疡史，不建议使用坎格列净。 （编译：成都市第三人民医院内分泌代谢病科） 20180423第一版 转载请注明出处。图片来自互联网搜索，如有侵权，请联系删除。本文翻译自英文，仅作为学习用途，不能作为诊断、治疗任何疾病的依据。 原文信息： DeSantis A. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Nathan DM, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www. (Accessed on April 22, 2018.) 封面图片： Perreault L. EMPA-REG OUTCOME: The Endocrinologist’s Point of View. Am J Cardiol. 2017;120(1):S48–52. |
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