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一 导读 一百多年前，Paget提出肿瘤“种子与土壤”的假说：肿瘤细胞作为“种子”，其发生和转移依赖于周围的微环境“土壤”。肿瘤细胞是核心，其周围的细胞及非细胞组份构成“肿瘤微环境”，因其特殊的理化性质及与炎症和免疫系统的内在关系，从而成为肿瘤治疗研究的关键靶点。在过去的几十年里，科学家们对实体肿瘤中间质的研究和认识呈指数级增长。下面的这篇综述中，小编详细介绍了各种间质元素及其在癌症中的作用的的最新进展。此外，小编总结了关于不同间质成分的研究文献，并阐述了基于肿瘤间质的科研文章思路。 二 背景知识 现在人们普遍认为肿瘤的微环境(TME)构成了肿瘤组织周围的直接生态位，并且TME与肿瘤的发生有关。作为TME的重要组成部分，肿瘤间质影响肿瘤生物学，促进肿瘤的发生、发展、转移和治疗耐药。肿瘤间质的特征为高度的动态变化性、异质性、肿瘤特异性。它主要由非细胞成分组成，如细胞外基质(ECM)和独特的癌症相关血管系统，以及各种细胞成分，包括癌症相关成纤维细胞(CAFs)、间充质基质细胞(MSCs)、周细胞等。这些丰富的间质成分塑造出了癌症变化的动态环境。重要的是，科研人员已经证明低肿瘤间质比(TSR)与较差的生存结果相关，TSR甚至可作为评估癌症患者预后和治疗结果的预测指标。肿瘤的间质其实是一把“双刃剑”。除了促进肿瘤的作用外，间质成分还可以抑制肿瘤的生长，特别是在胰腺导管腺癌中，完全切除间质会导致肿瘤出现更具侵袭性的肿瘤表型，从而降低总体生存率。一般来讲，在肿瘤形成或转移扩散的早期阶段，间质可以被认为是肿瘤抑制。但是，肿瘤间质是不断变化的，而不是一个静态的实体1。所以小编认为我们的研究应该集中在间质元素如何促进肿瘤的发生发展上。这样就可以为肿瘤间质的靶向治疗提供理论依据和临床前证据。
肿瘤组织是癌细胞和各种间质成分的异质混合物。在实体瘤中，间质成分会与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤行为。反过来，肿瘤细胞也可以改变它们周围的基质，形成一个可以支持肿瘤细胞生长的微环境。肿瘤细胞也可以通过不同的信号转导途径转化为间质样细胞，从而促进肿瘤血管生成，促进肿瘤发展。肿瘤间质也会参与肿瘤的发生、发展和治疗耐药，并影响癌症的许多特征。具体来讲，肿瘤间质元素包括细胞外基质、血管系统和各种细胞成分，如激活的CAFs、MSCs、周细胞。这些成分影响抗肿瘤免疫并决定肿瘤进展(图1)。例如，成骨细胞负责将癌细胞吸引到骨髓并驱动恶性细胞的骨转移。脂肪细胞则作为一些高效的催化剂，影响癌症的代谢，并参与肿瘤的发生、进展和治疗耐药。近年来，肿瘤学家研究了成骨细胞和脂肪细胞在癌症中的功能，但它们的详细描述超出了本综述的范围。在这里，我们主要关注肿瘤相关内皮细胞、CAF、MSCs和周细胞的功能1（图1）。
图1 肿瘤间质的主要成分及其促癌作用
在所有间质细胞成分中，CAFs是一种重要且丰富的细胞群。在原发或转移性肿瘤中发现的活化的成纤维细胞称为CAFs。CAFs作为TME的主要成分在肿瘤的发生发展及转移过程中发挥着重要功能。CAFs不仅可通过分泌多种细胞因子或代谢产物抑制免疫细胞的功能，促进肿瘤发展、侵袭、转移；CAFs 还能够塑造肿瘤外基质，阻止药物与免疫细胞向肿瘤组织的深层渗透，从而降低肿瘤治疗效果。因此，通过调控 CAFs抑制肿瘤是肿瘤治疗的新手段。CAFs在肿瘤进展的不同阶段发挥促癌或抑癌作用（以器官或环境特异性的方式），这给靶向CAFs的癌症治疗领域带来了挑战。CAFs具有异质性和复杂性，这是因为CAFs具有不同的起源、细胞状态和功能。与正常的成纤维细胞不同，CAFs往往是高增殖性、迁移和高度分泌的细胞。虽然科研人员普遍认为CAsF可能起源于局部组织内成纤维细胞的激活，但研究人员也确认了CAFs的其他细胞来源，包括内皮细胞、脂肪细胞、骨髓来源的间充质干细胞以及胰腺或肝脏星状细胞。因此，现在很难准确定义这些细胞的来源（图2）。 CAF专题链接*：
图2 CAFs在肿瘤发生和发展中的功能及其相关机制 CAFs是肿瘤微环境中的关键分子。在下文2中，作者描述了乳腺癌中的四个CAFs亚群(CAF-S1到CAF-S4)，它们具有不同的特性和激活水平。在三阴性乳腺癌(TNBC)中，主要有两个成纤维细胞亚群(CAF-S1、CAF-S4)。CAF-S1成纤维细胞通过多种方式塑造免疫抑制环境。接下来，作者鉴定了CAF-S1的转录图谱，并将其与另一个活化的CAFs亚集CAF-S4进行了比较。作者对CAF-S1和CAF-S4的成纤维细胞进行了RNA测序。并对CAF-S1和CAF-S4亚群中的易变基因进行非监督分析，结果表明这两个亚群表现出截然不同的转录图谱。主成分分析（PCA）显示出了CAF-S1和CAF-S4、肿瘤和癌旁样本之间的差异。CAF-S1亚群上调的基因主要参与细胞黏附、ECM组织和免疫反应，而CAF-S4的主要参与了肌肉收缩、肌动蛋白细胞骨架调节和氧化代谢（所有BC亚型中的通路都是相似的）。作者还构建了一个全面的分子相互作用图。该图谱进一步用于显示CAF-S1和CAF-S4细胞的转录图谱（图3）。可以关注我们的公众号，查阅更多的CAFs科研思路。
图3 CAF亚群的分子特征及其与免疫信号通路的关系
TECs位于血浆与血管组织之间，它不仅能完成血浆和组织液的代谢交换，并且能合成和分泌多种生物活性物质，以保证血管正常的收缩和舒张，起到维持血管张力，调节血压以及凝血与抗凝平衡等特殊功能，进而保持血液的正常流动和血管的长期通畅。抗凝血材料表面内皮细胞化，可以减少血栓的形成和血小板激活。血管内皮细胞是血管形成的主要细胞，与肿瘤血管与正常血管相比，肿瘤血管内皮细胞的分布也有所不同。与正常内皮细胞(NECs)相比，TECs在基因组成、蛋白表达和功能输出等方面存在差异3（图4）。
图4 TECs的异常性 最近的研究已经确定了TECs在肿瘤的发生和发展中的中心作用。TEC通常表现出与正常内皮细胞不同的表型。在功能上，TECs促进癌细胞的增殖和侵袭能力，并诱导癌细胞对抗肿瘤药物的耐药性。TECs还可以通过旁分泌方式分泌可溶性因子，从而使肿瘤细胞获得高增殖性和侵袭能力，加速肿瘤细胞生长。肿瘤血管是远处转移的通道。最近的研究表明， TECs表现出不同于正常的表型。科研人员已经证明，不同恶性程度的肿瘤，TECs的特征是不同的，这表明TECs可以与周围的肿瘤细胞进行相互作用。然而，TECs在肿瘤转移中的作用尚未阐明。在下文中4，作者发现TECs与肿瘤细胞之间的相互作用（双向）可以促进肿瘤转移。从高转移性肿瘤分离出的TECs共植入可加速低转移性肿瘤的肺转移。Biglycan是TECs分泌的一种小分子亮氨酸重复序列蛋白多糖，通过核因子κB和细胞外信号因子可以激活肿瘤细胞的迁移。总而言之，作者的结果表明，TECs在肿瘤微环境中会发生了变化，进而引发了肿瘤细胞的转移，这是肿瘤转移的一种新机制（图5）。除了促进血管生成外，TECs还在参与恶性转化的各个步骤中发挥关键作用，这是一个相对未被探索的领域，可能会为肿瘤的进展提供新的见解。
图5 TECs促进肿瘤细胞血管内皮细胞侵袭和转移
间充质基质细胞（MSCs）最早发现于1970年，具有克隆形成能力。该细胞在维持造血功能方面有非常重要的作用，同时具有成骨、成脂、成软骨的分化能力。肿瘤间充质基质细胞不只存在于骨髓，其在机体绝大部分组织中均存在。由于其具有免疫调节的特性，肿瘤间充质基质细胞是微环境的重要组分。在炎症微环境条件下，MSCs还具有旁分泌功能和调节细胞外基质的特性。值得注意的是，当MSCs可以迁移到肿瘤组织时，它们会进一步进化为肿瘤相关MSCs(TA-MSCs)，与正常组织MSCs不同，TA-MSCs具有促肿瘤表型（图6）。
图6 MSCs和TA-MSCs的促瘤作用及相关机制 晚期的卵巢癌会迅速侵袭腹膜腔，形成复杂的 TME，这种TME可以支持卵巢癌的生存、生长和扩散。TME是由肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞组成的复杂生物网络。在下文中5，为了确定是什么驱动了卵巢癌TME的形成和功能，科研人员发现了一种重要的MSCs，即CA-MSCs。卵巢癌中的MSCs会发生间充质转化(EMT)，这些重新编程的MSCs被称为肿瘤相关MSCs(CA-MSCs)，CA-MSCs会促肿瘤生长并直接驱动肿瘤发生转移。癌细胞还会诱导这种表观MET，其特征是：增强子丰富的DNA超甲基化、染色质可及性的改变，以及差异性的组蛋白修饰。这一现象与临床相关，因为CA-MSC MET与患者的生存高度相关。从机制上讲，CA-MSCs中的MET是由WT1和EZH2介导的。所以在动物实验中（小鼠卵巢癌转移模型），就可以用的EZH2抑制剂来抑制CA-MSC介导的卵巢癌转移（图7）。
图7 与正常组织MSCs相比，CA-MSCs具有独特的DNA甲基化特征
周细胞（pericyte）别名Rouget细胞和壁细胞，是一种包围全身毛细血管和静脉中的内皮细胞的细胞，可以收缩。周细胞嵌入毛细血管内皮细胞的基膜中，通过物理接触和旁分泌信号与内皮细胞进行细胞通讯，监视和稳定内皮细胞的成熟过程。在大脑中周细胞帮助维持血脑屏障，周细胞是大脑神经血管单位的重要组成部分。此外，周细胞还具有调控毛细血管血流量、细胞碎屑清除和吞噬以及血脑屏障渗透性的作用。长期以来，科研人员认为周细胞是血管形态发生和功能的调节者。已有研究发现周细胞参与多种病理过程，特别是恶性肿瘤。周细胞可以与肿瘤细胞或基质细胞相互作用、改变TME并发挥免疫调节功能，从而促进肿瘤的发生和转移（图8）。
图8 周细胞在肿瘤微环境中的免疫调节作用。 结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是全球第三大最常见的恶性肿瘤，而结直肠癌的肝转移（colorectal cancer liver metastasis, CRCLM）又是其主要的致死因素。血液散播是CRCLM形成的重要途径，肿瘤细胞渗入血管并经由循环系统运送到其他部位，再渗透出血管在异位完成肿瘤转移。在这个过程中，周细胞是细胞在血管渗透中的守门员，但是肿瘤周细胞（tumour pericytes, TPC）在CRCLM中执行的具体分子机制依然未知。下面的研究6使用scRNA-seq方法鉴定了13个TPC亚群。一种新的TCF21高表达TPC亚群，被称为“基质-周细胞”，与结直肠癌患者的肝转移有关。TPC中的TCF21会增加血管周围ECM硬度、胶原重排和基底膜降解，建立血管周围转移微环境，从而启动结直肠癌肝转移(CRCLM)。TPC中TCF21缺失可减轻血管周围ECM重塑和CRCLM，而TCF21高表达的TPC和CRC细胞共同注射可显著促进CRCLM。总之，作者的研究揭示了结直肠癌患者TPC的异质性，并确定了与CRCLM相关的TPC的新亚群（TCF21高表达）。这些结果揭示了TPC通过重塑血管周围ECM促进结直肠癌转移的作用和机制，并为血源性转移提供了潜在的诊断标志（图9）。
图9 结直肠癌患者TPC中基质-周细胞的转录特征。 三 全文总结 传统上认为，癌症是一种以恶性细胞为中心的疾病，随着科研人员对TME的了解，大家目前更认可癌细胞和肿瘤间质之间的相互作用促进癌症的进展。肿瘤间质中的细胞和非细胞成分都可以相互作用并参与癌症的发展，这有助于我们研究癌症的发生、发展和治疗耐药。重要的是，深入了解间质和癌细胞之间的相互作用对于设计新的治疗方案至关重要。展望未来，靶向肿瘤间质的治疗将作为一种新兴的癌症治疗策略，为恶性肿瘤的管理开辟一条新的研究途径。 参考文献 1.Xu M, Zhang T, Xia R, Wei Y, Wei X. Targeting the tumor stroma for cancer therapy. Mol Cancer Nov 2 2022;21(1):208.doi:10.1186/s12943-022-01670-1. 2. Costa A, Kieffer Y, Scholer-Dahirel A, et al. Fibroblast Heterogeneity and Immunosuppressive Environment in Human Breast Cancer. Cancer Cell Mar 12 2018;33(3):463-479 e410.doi:10.1016/j.ccell.2018.01.011. 3. Maishi N, Annan DA, Kikuchi H, Hida Y, Hida K. Tumor Endothelial Heterogeneity in Cancer Progression. Cancers (Basel) Oct 9 2019;11(10).doi:10.3390/cancers11101511. 4. Maishi N, Ohba Y, Akiyama K, et al. Tumour endothelial cells in high metastatic tumours promote metastasis via epigenetic dysregulation of biglycan. Sci Rep Jun 13 2016;6:28039.doi:10.1038/srep28039. 5. Fan H, Atiya HI, Wang Y, et al. Epigenomic Reprogramming toward Mesenchymal-Epithelial Transition in Ovarian-Cancer-Associated Mesenchymal Stem Cells Drives Metastasis. Cell Rep Dec 8 2020;33(10):108473.doi:10.1016/j.celrep.2020.108473. 6. Li X, Pan J, Liu T, et al. Novel TCF21high pericyte subpopulation promotes colorectal cancer metastasis by remodelling perivascular matrix. Gut 2022:gutjnl-2022-327913.doi:10.1136/gutjnl-2022-327913. END |
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来自： 外科黄文斌 > 《肿瘤相关间质细胞》
