 1、病例资料  患者 65 岁男性，因「头晕 5天，加重 2 天」入院。 现病史：患者 1 周前无明显诱因下出现头晕，伴恶心呕吐，有步态不稳，多次摔倒，查颅脑 CT 示右侧枕部皮下血肿，未予特殊处理。近 2 天自觉头晕症状加重。 既往史：高血压病、冠心病、抑郁症病史。 查体：BP 145/85 mmHg，神志清楚，言语流利，对答切题，双侧瞳孔等大等圆，直径 3.0 mm，对光反射灵敏，眼球各方向活动自如，无口角歪斜，伸舌不偏，四肢肌张力、肌力正常，双侧指鼻试验阴性，双侧巴氏征（-），脑膜刺激征阴性。 治疗：口服氯吡格雷 75 mg qd，阿托伐他汀 20 mg qn，非洛地平 2.5 mg bid，舍曲林 50 mg qd，奥氮平 5 mg qn。病程中患者呕吐后曾 2 次肌注甲氧氯普胺止吐治疗。 2、病情变化：止吐后患者昏睡 患者经治疗后，头晕和呕吐症状改善，但出现意识水平下降（昏睡）、高热，伴肢体肌张力强直表现。患者入院体温正常，入院后出现高热，结合患者高热、意识水平下降、肌张力增高、肌酸激酶升高，同时病程中有应用多种多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺、奥氮平），考虑恶性综合征。 甲氧氯普胺主要通过抑制多巴胺2受体发挥作用，同时还对5-羟色胺4受体（5-HT4）有激动效应，对5-HT3受体有轻度抑制作用。由于存在多个作用靶点，甲氧氯普胺选择性差，副作用因此也较多，在使用中应当注意其不良反应及药物间相互作用。 与抗抑郁药物：单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药可引起血压下降，与甲氧氯普胺合用时可能会增加低血压的发生；三环类抗抑郁药可以增加脑部去甲肾上腺素和5-羟色胺的含量，也有镇静，抗胆碱能作用及降压作用，与甲氧氯普胺合用会增强这些副作用。另外有资料报道，甲氧氯普胺与文拉法辛、舍曲林合用可能会出现5-羟色胺综合征伴严重锥体外系运动障碍，因此不推荐合用。 临床药师在使用甲氧氯普胺时还应对其不良反应加强重视，正确处理。对于甲氧氯普胺所致的神经系统的急性副作用，如急性肌紧张异常，多在肌注2小时内、口服48小时内出现症状，这类患者大多意识清晰，无神经系统阳性体征，辅助检查除原发病外无其他异常，大多停药后2天可自行缓解。较重者需要药物治疗，给予中枢抑制药（如安定、苯巴安定、苯海拉明）及胆碱类药物（如阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、安坦）等。慢性副作用（帕金森症等）一般为服用甲氧氯普胺数月后出现，停药后多不能自行缓解，应用安坦类药物治疗5~10周大多可恢复正常，少数患者是不可逆的。甲氧氯普胺所致的精神障碍经停药给予镇静药物或维生素B1、B6可缓解。 3、认识恶性综合征 恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome, NMS)是危及生命的神经系统急症，与使用抗精神病药物有相关，是由精神状态改变、肌强直、发热和自主神经功能障碍组成的独特临床综合征。该综合征最早由法国医生Delay于1968年首先提出。该综合征的自主神经功能障碍和全身并发症可直接导致患者死亡。由于对该病逐渐加深的认识，积极的诊治，死亡率由20世纪60年代的76%，降至10%-20%。 哪些药物可导致恶性综合征 - 几乎所有抗精神病药物、精神分裂症与中枢多巴胺功能紊乱高度相关，绝大部分抗精神病药通过拮抗多巴胺 D2 受体改善症状，如氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平等； - 阻断中枢多巴胺通路的一些非抗精神病药物（甲氧氯普胺等）； - 帕金森病治疗过程中一些抗帕金森病药物如普拉克索、金刚烷胺和左旋多巴的减量和停药也能引起 NMS。 可以看出，抗精神病药物并非是造成恶性综合征唯一的原因。 核心症状 不同患者的NMS病程差异很大，但精神状态改变往往是可观察到的重要的早期征象，表现为谵妄或意识水平的下降，从昏睡到昏迷。需要注意的是，NMS患者可能显得很警觉，实际上却茫然无措，对外界无应答，类似于紧张症性昏迷的表现。 广泛性的肌强直也是NMS的一个核心特征，“铅管样强直”是其最为严重的形式。这一症状可能对抗帕金森药物治疗无应答，且可能伴有其他神经系统阳性体征，包括震颤、流涎、运动不能、肌张力异常、牙关紧闭、肌阵挛、构音障碍、吞咽困难等。上述现象可能伴随横纹肌溶解。 针对症状出现的先后顺序，Velamoor等发现，大部分病例均出现了四大临床表现，其中超过70%的病例遵循以下顺序： 精神状态改变→肌强直→发热→自主神经功能紊乱 因此，大部分情况下，这种标志性的先后顺序或有助于临床的早期诊断及干预。 发生机制：
诊断标准 通过使用德尔菲法（Delphi method），国际多学科专家小组针对NMS诊断标准的提议如下： 1. 症状出现前72小时内，曾暴露于多巴胺受体拮抗剂或停用多巴胺受体激动剂。 2. 至少在两个不同的场景下出现体温升高（口腔温度≥100.4°F或38℃）。 3. 肌强直。 4. 精神状态改变，包括意识水平的下降或波动。 5. 肌酸激酶升高（≥正常范围上限的4倍）。 6. 交感神经系统功能不稳定，存在以下至少两项： a. 血压升高，收缩压和/或舒张压较基线升高≥25%。 b. 24小时内血压波动显著，收缩压波动≥25mmHg，和/或舒张压波动≥20mmHg。 c. 大量出汗。 d. 尿失禁。 7. 代谢水平亢进，定义为心率较基线升高≥25%，呼吸频率较基线升高≥50%。 8. 无其他潜在病因，包括感染、毒素暴露及代谢/神经系统病因。 治疗 1.停用相关抗精神病药 2.对症治疗：补液、监测及纠正电解质紊乱。 3.碱化或碳酸氢钠有助于预防肾衰竭。 4.极端高热患者，物理降温非常重要。 5.苯二氮䓬类药物有助于缓解症状及加速恢复，尤其是相对不严重的病例。对于急性NMS患者而言，每4-6小时静脉给予劳拉西泮1-2mg是合理的一线选择，可在24-48小时内有效减轻强直症状及降低体温，并缓解缄默、不动等紧张症样症状。 6.溴隐亭及金刚烷胺可逆转NMS的帕金森样症状，减少康复所需时间，并使死亡率降低一半。 金刚烷胺的推荐剂量为200-400mg/d，分次使用，口服或鼻饲均可； 溴隐亭通常以2.5mg bid或tid起始，必要时可加量至45mg/d；溴隐亭可能恶化精神病性症状，并导致低血压及呕吐。另外，过早停用溴隐亭时，NMS症状可能复燃；因此，即便NMS已缓解，溴隐亭仍应继续使用10天。 来源：网络综合整理 |
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