2022 国际糖尿病联盟首发：司美格鲁肽片PIONEER 11 & 12中国之声

2022年国际糖尿病联盟（IDF）大会于欧洲中部时间12月5～8日在葡萄牙首都里斯本胜利召开，本次会议采用线上结合线下的形式，主题为“塑造糖尿病的未来”。此次大会共分为八个主题版块，包括糖尿病基础和转化科学、临床、治疗和技术研究、糖尿病并发症与合并症、健康服务与政策、女性糖尿病、教育与综合管理、流行病学与公共卫生、糖尿病患者生存。

诺和诺德公司研发的全球首个口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）——司美格鲁肽片在本次IDF大会上有亮眼表现，以壁报的形式初次展示了以中国人群为主的PIONEER 11及PIONEER 12的研究结果。此外因疫情原因，由诺和诺德公司的Thomas B. Jensen博士代表PIONEER 11中国主要研究者于里斯本时间12月6日12:40-12:45就研究结果进行了现场壁报交流。

PIONEER 11——单药起始，卓越降糖

PIONEER 11研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士与王卫庆教授牵头负责。

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研究背景

GLP-1RA可以改善2型糖尿病（T2D）患者血糖、减轻体重^[1,2]。司美格鲁肽片作为口服GLP-1RA，可用于饮食、运动血糖控制不佳的T2D患者^[3]。全球3期临床试验PIONEER系列研究对比了司美格鲁肽片与活性对照药物及安慰剂在T2D患者中的疗效和安全性，提示司美格鲁肽片可持续改善血糖，优于活性对照药物和安慰剂^[4-9]。但与西方人群相比，亚洲人群的T2D临床表型和对该药物的反应可能存在差异^[10]。

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研究目的

PIONEER 11研究是在饮食运动血糖控制不佳的、中国人群为主的T2D患者中，比较司美格鲁肽片单药治疗与安慰剂的有效性和安全性。

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研究设计

图1. PIONEER 11研究设计

PIONEER 11研究是一项持续26周、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、3期临床研究。关键纳入标准为：年龄≥18岁（台湾地区年龄≥20岁），糖化血红蛋白（HbA_1c）7.0%～10.0%，未使用过降糖药物的T2D患者。患者被随机分配到司美格鲁肽片组（3 mg、7 mg或14 mg每日一次）或安慰剂组。司美格鲁肽片3个剂量组均从3 mg起始口服，7 mg与14 mg剂量组每4周剂量递增一次（图1）。主要研究终点是第26周HbA_1c自基线的变化，确证性次要终点是第26周时体重自基线的变化。本研究亦评估了司美格鲁肽片的安全性和耐受性。

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研究结果

1.基线特征：本研究共纳入521名T2D患者，其中约75%为中国人群。四组受试者的基线特征基本一致：男性比例占55.4%～68.5%、基线平均年龄为51～54岁、平均糖尿病病程1.7～2.7年、平均体重76.6～81.1 kg、平均HbA_1c约8.0%（表1）。四组完成率（完成试验且未启用补救治疗药物）均较高：司美格鲁肽片组88.5%～91.5%，安慰剂组80.9%。

表1. 总人群基线特征

注：以上数据均为平均值（标准差）；*由于数据输入错误，一名患者（ID 619005）的种族报告为“美洲印第安人或阿拉斯加原住民”，而不是“亚洲人”；†包括中国大陆和台湾。Oral Sema：司美格鲁肽片；HbA_1c：糖化血红蛋白；BMI：体质指数；FPG：空腹血糖；eGFR：估算的肾小球滤过率

2.主要研究终点：在第26周时，总人群（图2A）和中国亚组（图2B）司美格鲁肽片3个剂量组（3 mg、7 mg、14 mg）的HbA_1c降幅均显著优于安慰剂组（试验药物估计目标，p<0.0001）。其中，司美格鲁肽片14 mg组HbA_1c降幅达到1.6%。

图2. 总人群A）和中国亚组B）第26周时HbA_1c（%）的估计平均变化

注：采用试验药物估计目标及治疗期间没有启用补救治疗药物的数据。Oral semaglutide：司美格鲁肽片；HbA_1c：糖化血红蛋白；CI：置信区间；ETD：估计的治疗差异

3.确证性次要终点：第26周时，总人群（图3A）和中国亚组（图3B）司美格鲁肽片7 mg、14 mg剂量组体重均显著降低，显著优于安慰剂组（试验药物估计目标， p<0.05）。其中，司美格鲁肽片14 mg组体重降幅分别为3.0 kg和2.6 kg。

图3. 总人群A）和中国亚组B）第26周时体重（kg）的估计平均变化

注：Oral semaglutide：司美格鲁肽片；CI：置信区间；ETD：估计治疗差异

4.安全性和耐受性：总人群和中国亚组严重不良事件发生率低。胃肠道不良反应是最常见的不良事件，大多数症状轻微且持续时间短。四个试验组均未报告严重低血糖发作。

PIONEER 12——联合双胍，优异控糖

图为北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授在2022年国际糖尿病联盟会场PIONEER 12电子壁报展览现场。PIONEER 12研究由纪立农教授牵头负责。

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研究背景

全球3期临床试验PIONEER系列研究评估了在T2D患者中，司美格鲁肽片的降糖疗效及包括体重在内的其他疗效^[4-9]。与西方人群相比，亚洲人群的T2D临床表型和药物反应可能存在差异^[10]；在中国人群中，司美格鲁肽片疗效和安全性数据有限。

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研究目的

PIONEER 12研究是在稳定剂量二甲双胍单药治疗血糖控制不佳、中国人群为主的T2D患者中，比较司美格鲁肽片与西格列汀的有效性和安全性。

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研究设计

PIONEER 12研究是一项26周、随机、双盲、双模拟、活性对照、平行分组、多中心、多国家、4臂、3期临床试验。关键纳入标准为：年龄≥18岁（台湾地区年龄≥20岁），筛选前确诊T2D≥60天，接受稳定剂量的二甲双胍干预≥60天，HbA_1c 7.0%～10.5%。患者以1：1：1：1的比例被随机分配到司美格鲁肽片组（3 mg、7 mg或14 mg每日一次）或西格列汀组（100 mg每日一次）。司美格鲁肽片7 mg与14 mg剂量组每4周剂量递增一次（图4）。主要研究终点、确证性次要终点与PIONEER 11一致。本研究同样评估了司美格鲁肽片的安全性和耐受性。

图4. PIONEER 12研究设计

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研究结果

1.基线特征：研究共纳入1,441名T2D患者，其中约75%为中国人群。四组受试者基线特征基本一致：男性比例占56.5%～59.6%、基线平均年龄53～54岁、平均糖尿病病程5.2～5.9年、平均体重78.3～80.8 kg、平均HbA_1c 8.1~8.2%（表2）。本试验完成率较高：司美格鲁肽片3个剂量组（3 mg、7 mg、14 mg）分别有90.6%、89.7%、83.7%，西格列汀100 mg组有93.9%的受试者完成试验且未启用补救治疗药物。

表2. 总人群基线特征

注：以上数据均为平均值（标准差）；*包括中国大陆、香港和台湾。AA：非裔美国人；Oral Sema：司美格鲁肽片；HbA_1c：糖化血红蛋白；BMI：体质指数；FPG：空腹血糖；eGFR：估算的肾小球滤过率

2.主要研究终点：在第26周时，总人群（图5A）和中国亚组（图5B）司美格鲁肽片3个剂量组（3 mg、7 mg、14 mg）的HbA_1c降幅均显著优于西格列汀100 mg组（试验药物估计目标，p<0.05）。其中，司美格鲁肽片14 mg组HbA_1c降幅达到了1.6%。

图5. 总人群A）和中国亚组B）第26周时HbA_1c（%）的估计平均变化

注：采用试验药物估计目标及治疗期间没有启用补救治疗药物的数据。Oral semaglutide：司美格鲁肽片；Sitagliptin：西格列汀；HbA_1c：糖化血红蛋白；CI：置信区间；ETD：估计治疗差异

3.确证性次要终点：第26周时，总人群（图6A）和中国亚组（图6B）司美格鲁肽片3个剂量组（3 mg、7 mg、14 mg）体重均显著减轻，显著优于西格列汀组（试验药物估计目标，p<0.05）。其中，司美格鲁肽片14 mg组体重降幅分别为3.8 kg和3.4 kg。

图6. 总人群A）和中国亚组B）第26周时体重（kg）的估计平均变化

注：Oral semaglutide：司美格鲁肽片；Sitagliptin：西格列汀；CI：置信区间；ETD：估计治疗差异

4.安全性和耐受性：与PIONEER 11研究结果类似，总人群和中国亚组严重不良事件发生率低。胃肠道不良反应是最常见的不良事件，多为轻度、一过性。四个试验组均未报告严重低血糖事件。

PIONEER 11 & 12研究总结及结论

PIONEER 11研究和PIONEER 12研究结果提示，在以中国人群为主的、饮食运动干预或稳定剂量二甲双胍单药血糖控制不佳的T2D患者中，与安慰剂或活性对照药物西格列汀相比，司美格鲁肽片均表现出优异的降糖和减重效果，且安全性和耐受性良好。进一步的中国亚组分析也同样佐证了司美格鲁肽片的有效性和安全性。司美格鲁肽片主要不良事件是胃肠道反应，多为轻度、一过性。

PIONEER 11与PIONEER 12研究有效性及安全性数据与司美格鲁肽片的全球3期临床试验PIONEER系列研究及其他GLP-1RA注射制剂相一致。

无论单药起始还是联合双胍的T2D治疗，相信司美格鲁肽片的强效降糖减重疗效及口服便利性会推动GLP-1RA类药物更为广泛的早期临床应用，惠及更多的T2D患者。

参考文献

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1. Htike ZZ, et al. Diabetes Obes Metab. 2017:19;524-36.

2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021:44(Suppl 1);S111-24.

3. Rybelsus SmPC. Available at: www.medicines.org.uk/emc/product/11507/smpc.

4. Aroda VR, et al. Diabetes Care. 2019:42;1724-32.

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6. Rosenstock J, et al. JAMA. 2019:321;1466-80.

7. Pratley R, et al. Lancet. 2019:394;39-50.

8. Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019:7;515-27.

9. Zinman B, et al. Diabetes Care. 2019:42;2262-71.

10. Seino Y, et al. J Diabetes Investig. 2016:7;102-9.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）