边缘叶受累为主的年龄相关性TDP-43脑病（LATE）

海绵有理想 2022-12-15 发布于吉林

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概述：

TDP-43（Transactive response DNA binding protein of 43kd），是一种由TARDBP基因编码的蛋白，可与RNA、DNA和其他蛋白结合，对基因表达的转录和翻译水平等有重要作用，与多种神经疾病有关。

边缘叶受累为主的年龄相关性TDP-43脑病（limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy ，LATE ）是一种与阿尔茨海默病（AD）的症状极为相似，但非Aβ沉积引起的痴呆新亚型，主要影响80岁以上的人群。国际相关神经病学组织2019年首次采用LATE这个名词来指代这种疾病，LATE包含先前几种与TDP-43蛋白病和认知障碍有关的描述：海马硬化、老年性海马硬化、海马硬化痴呆、脑年龄相关性TDP-43和硬化、老年性TDP病等，而用LATE-NC指代LATE相关神经病理学改变。
人们越来越认识到：AD的神经病理改变（ADNC）只是引起老年人遗忘型认知障碍的众多神经病理改变中的一种。LATE-NC和ADNC常常共存，但是以哪种病理改变为主在个体间差异很大。在具有ADNC的受试者中，LATE-NC是可以降低痴呆发生阈值的一种常见合并病变。
TDP-43蛋白病、海马硬化及其相关的遗忘型痴呆在高龄人群增多，而严重ADNC在极端高龄人群（90岁以上）中则减少。这提示TDP-43蛋白病可能是极端高龄人群一种新的发病机制。

病理改变：

TDP-43从细胞核转移到细胞质，且发生磷酸化；且TDP-43脑病不仅可以出现在边缘大脑结构，还可以出现在嗅球、新皮质和基底节。除此之外，在脑干中也偶有发现。
海马区组织存在神经元细胞缺失或者星状细胞增多。严重者可表现为神经细胞稀疏，甚至缺失，反应性星形细胞增多症。脑组织白细胞浸润并不明显，但是常常有明显的小胶质细胞增生。在大约40-50%的病例中，存在单侧的海马区硬化。
根据TDP-43蛋白累及大脑的位置对LATE-NC进行分级评估：

第一阶段：仅累及杏仁核。

第二阶段：累及杏仁核和海马。

第三阶段：累及杏仁核、海马和额中回。

临床特点：

最初表现为遗忘型认知障碍，逐渐演变为多个认知域损害，并最终影响日常生活能力。
情境记忆受损突出，其他认知域和总体认知状态在疾病后期也会受损。
单词延迟回忆严重受损（海马功能），但词语流畅性相对保留（皮层功能）的患者，需要注意LATE-NC病变可能。
同时具有TDP-43蛋白病和ADNC病变的患者比单纯具有ADNC的患者更容易出现激惹/攻击性行为。
尽管与AD临床特点有重叠之处，但仍有其特点：纯粹LATE-NC病变者的认知功能下降明显慢于纯粹ADNC者。同时具有LATE-NC病变和ADNC病变者比单纯LATE-NC病变或ADNC病变下降速度更快，认知损害更严重。

流行病学：

生物标记物：

AT（N）中的N用括号括起来，表示它代表所有病因引起的累积性脑损伤/神经退行性变，并不针对任何一种病因。目前认为AD中的神经退行性变与Tau病变有关，所以在A+T-（N）+和A-T-（N）+个体中，N+很有可能由合并的非AD病变导致。如果MRI发现颞叶内侧萎缩或FDG-PET提示颞叶内侧代谢减低，那么即为N+，这种情况下LATE（通常伴有海马硬化）很可能是导致N+的非AD的合并病变或单纯病变。

可疑的非AD病理生理改变（SNAP）是无特异性生物标记物定义的类别，约占临床病例的15-30%，包含一系列非AD疾病类型，其中最为突出的是LATE。Tau-PET阴性的痴呆可表现为AD类似的表现，提示LATE可能是Tau阴性痴呆的常见原因。认知功能损害而Tau-PET阴性者，如果有显著的颞叶内侧的低代谢，那么很可能是LATE-NC类型。

如前所述，萎缩脑区不同也是其特点之一。
总体脑损伤（N）作为一种非特异性标记物，可能在LATE的诊断中有帮助。检测到的（N）标记物-根据已知标记物预测的（N）标记物所得的差值可能作为体内的定量标记物。一个预测性（而非诊断性）LATE检测是：设想值对实际观察到的内侧/基底部颞叶神经变性值的“回归残差”。神经丝轻链（NfL）可能是首选的体液（N）生物标记物，但是NfL在LATE（血浆或CSF）中的作用仍有待测试。此外，NfL水平升高可见于多种不同的脑损伤，因此缺乏疾病特异性。