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活性维生素D（1，25-二羟维生素D3－骨化三醇）是一种脂溶性维生素。维生素D的旁分泌和内分泌功能引起了广泛关注，特别是免疫系统的细胞几乎都表达维生素D受体（vitamin D receptor, VDR），支持其在调节急性和慢性炎症反应中发挥作用。 最近，伦敦玛丽女王大学David A Jolliffe等进行的一项针对1500多项研究的荟萃分析发现，维生素D补充剂是预防急性呼吸道感染的保护因素。维生素D不直接对抗最常见的呼吸道病毒（流感病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒），但它可以减少促炎趋化因子和细胞因子的表达和分泌。 2019年底至2020年初，随着新冠肺炎大流行，研究人员对血清维生素D浓度与新冠肺炎病程之间的相关性进行了研究，以评估维生素D补充剂是否对预防新冠病毒（SARS-CoV-2）感染有益。 新冠病毒和维生素D几乎表现出相反的生物学作用。 新冠病毒是一种β冠状病毒，它通过表面刺突蛋白与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合进入宿主细胞。ACE2在呼吸道、胃肠道和内皮细胞中高表达。ACE2不仅是新冠病毒的受体，而且主要是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键调节酶。ACE2可催化血管紧张素II转化为血管紧张素，从而促进血管扩张、抗炎和抗血栓形成。ACE2还能抵消ACE酶的作用，ACE酶有利于血管紧张素II的产生。新冠病毒导致ACE2/ACE比率失衡，促进ACE的有害生物效应。 相反，骨化三醇（维生素D活性形式）刺激机体组织中的ACE2表达，有助于恢复ACE2/ACE比率，与病毒的促血栓和促炎作用相反。
新冠病毒通常感染上呼吸道细胞，触发第一道防线，即先天免疫。新冠病毒能够克服上皮细胞产生的粘液以及其中包含的防御蛋白，激活细胞的模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR），从而激活先天免疫反应。 在PRR中，新冠病毒通常被Toll样受体（TLR）-2和TLR-4识别。TLR-2和TLR-4信号刺激导致促炎细胞因子释放，如白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、IL-33和肿瘤坏死因子（TNF）-α。这些细胞因子释放由Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体和NF-kB转录因子介导。此外，TLR-4可以激活I型干扰素（IFN-Ⅰ）抗病毒途径。然而，新冠病毒可使IFN-Ⅰ的产生减少。 有趣的是，骨化三醇在炎症和自身免疫性疾病（类风湿关节炎和系统性红斑狼疮）模型中减弱了TLR-2信号以及NLRP3炎症小体/NF-kB轴的激活。 PRR识别后，新冠病毒能够逃脱防御机制，特别是自噬过程。新冠病毒下调自噬启动子，如雷帕霉素复合物1（mTORC1）和AMP激活蛋白激酶（AMPK）激活途径的机制靶点，并上调自噬抑制剂。此外，由于自噬起始蛋白Beclin-1（BECN-1）的降解，病毒会破坏自噬体和溶酶体之间的融合。新冠病毒还降解调节自噬起始和IFN-Ⅰ产生的TANK结合激酶1（TBK1）。 值得注意的是，骨化三醇阻碍细胞内的新冠病毒复制，诱导BECN-1表达，从而促进自噬。 病毒激活PRR会导致先天免疫细胞募集，特别是中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞。 中性粒细胞通过IL-8在受影响的组织中募集，并释放核物质的细胞胞外陷阱（extracellular trap, NET），以结合和摧毁病原体。与此相反，新冠肺炎动物模型表明，NETosis释放的H3和H4组蛋白增加了新冠病毒的感染能力，而不是对抗它。此外，低效NET有利于在受损组织中形成微血栓，这是病毒导致内皮损伤的特征之一。 骨化三醇可以降低肺部疾病大鼠模型中NET的表达。类似地，它刺激中性粒细胞和LL-37肽释放抗菌肽，LL-37通过巨噬细胞促进NET清除，并阻碍新冠病毒亚基和ACE2受体之间的结合。事实上，新冠肺炎患者的LL-37肽和血清白细胞总数比率与疾病严重程度相关。 单核细胞可被新冠病毒直接感染，通过Fcγ受体与其他促炎介质一起刺激NLRP3炎症小体。最终结果是巨噬细胞（M1）的经典激活，释放上述促炎细胞因子。值得注意的是，骨化三醇诱导免疫细胞表达IL-10，从而促进巨噬细胞（M2）的替代/抗炎激活。 最后，树突状细胞产生IFN-Ⅰ以及释放IL-12和IL-23受损，导致辅助性T细胞（Th）-17反应激活减少。这种情况下，骨化三醇的生物效应似乎是叠加的，并且不太有利，因为它也减少了IL-12和IL-23的产生，有利于更耐受的状态。
当先天免疫的防御机制无法对抗感染时，单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞将新冠病毒抗原肽与主要组织相容性复合物II类呈递给幼稚T细胞。与CD8+ T细胞相比，CD4+ T细胞的激活占主导地位。Th1释放IFNγ和TNF，激活细胞介导的免疫反应，使巨噬细胞向促炎M1表型分化。这些T细胞通常能有效地对抗新冠病毒感染，并受到抗新冠肺炎疫苗的刺激。然而，在最严重的新冠肺炎病例中，炎症反应无法消除新冠病毒和调节T细胞的损伤，以及Th1的强烈激活，其表现为外周血淋巴细胞减少，随后出现炎症异常反应，可导致“细胞因子风暴”。 另一方面，骨化三醇下调Th1反应，激活CD4+ T细胞中的几个转录因子，将细胞因子的产生转向具有抗炎作用的IL-10，也使巨噬细胞向抗炎M2表型分化。 抗新冠病毒抗体的产生源于幼稚B细胞，并在新冠肺炎症状出现几天后开始。免疫球蛋白（Ig）M针对病毒核衣壳、刺突蛋白和RBD。IgA对新冠肺炎患者也至关重要：它们由粘膜相关淋巴组织分泌，并促进病毒从呼吸道上皮脱落。 有趣的是，骨化三醇促进幼稚B细胞向分泌IgA的成浆细胞分化，并在防御粘膜中发挥积极作用。由于新冠病毒基因组中的核苷酸改变，新病毒变体的出现似乎没有显著改变与维生素D的生物相互作用。事实上，活性维生素D显示出全局抗炎作用，这可能减轻新冠病毒诱导的炎症反应。 维生素D对新冠肺炎易感性的影响 近年来，血清25-羟维生素D3浓度，尤其是低于25 nmol/L（10 ng/mL）已被确定为对病毒性呼吸道感染易感性的危险因素。最近对54篇论文的荟萃分析表明，25-羟维生素D3缺乏（小于30 ng/mL）与新冠病毒感染显著相关。值得注意的是，一项对379名英国医疗工作者的观察研究发现，血清25-羟维生素D3浓度与新冠病毒阳性之间存在U型关联：血清25-羟维生素D3浓度低于30 ng/mL或高于40 ng/mL时，对新冠肺炎的易感性增加。 因此，血清25-羟维生素D3浓度在40 ng/mL似乎是普通人群的最佳目标。然而，过快达到高浓度也会产生相反作用。 维生素D对严重新冠肺炎的影响 几项研究分析了血清25-羟维生素D3浓度与新冠病毒感染严重程度（疾病持续时间、肺部受累、需要重症监护的风险和总死亡率）之间的相关性。25-羟维生素D3浓度不足与住院时间延长、需要机械通气、肺部受累和死亡率增加显著相关。大多数荟萃分析证实血清25-羟维生素D3浓度不足与新冠肺炎严重程度之间存在显著正相关。 新冠肺炎与维生素D补充剂的影响 根据先前报告的证据，开放标签和安慰剂对照的随机对照试验，评估了维生素D补充剂在减少新冠肺炎影响方面的功效。 来自开放标签和单盲随机对照试验的证据令人鼓舞。在不同的方案下，维生素D补充剂均与炎症标志物IL-6降低、肺功能改善、住院率/ICU使用率/死亡率降低相关。然而，在一项涉及英国6200名成年人的大型开放标签随机对照试验中（CORONAVIT研究），与对照组相比，6个月内每天800 IU或每天3200 IU的胆钙化醇不能降低健康志愿者感染新冠病毒的风险。 一方面，有研究支持补充维生素D。口服骨化二醇（相当于2个月内每天3000~6000 IU胆钙化醇）显著降低了新冠肺炎患者的外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率，意味着其与ICU使用率和死亡率降低相关。同样，口服胆钙化醇（每天60000 IU，持续一周）显著加速了康复，降低了感染者的病毒 RNA。此外，连续4天服用25000 IU的胆钙化醇，然后持续6周每周服用25000 IU，显著改善了新冠肺炎患者的临床状况，减少了患者补充氧气的需求和住院时间。最后，连续30天每天补充4000 IU胆钙化醇，显著降低了新冠病毒感染风险。 然而，其他安慰剂对照的随机对照试验对补充维生素D的有效性提出了质疑。例如，单次200000 IU的胆钙化醇证明对降低新冠肺炎患者ICU使用率或住院患者死亡率无效。单次口服500000 IU胆钙化醇也得出了类似结论。另一项来自挪威的研究，共有17278名成年人每天补充5 ml鱼肝油（约含400 IU胆钙化醇），为期6个月：与安慰剂组相比，新冠肺炎发病率和病程没有差异。 综上所述，这些研究表明，中长期服用维生素D补充剂对新冠肺炎有效，而高剂量和/或单剂量则无效。  结论：迄今为止收集的大多数证据证实了维生素D补充剂对新冠肺炎患者的生物学和临床效用，尤其是当血清25-羟维生素D3浓度不足时。 |
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