用于培养独立分子微生物学的先进测序技术揭示了曾经被认为没有微生物的人体区域意外地存在微生物种群。举一个主要的例子，尿液无菌这一长期存在的临床教条被尿道中存在的活细菌群的证明所推翻1 。1 - 4虽然泌尿道和与皮肤、胃肠道和阴道相关的微生物群落中发现了相同的物种，但目前的研究表明，泌尿道包含的微生物种群不同于人体其他部位的微生物种群港口微生物群。1 , 5 -7由于尿液微生物组被排除在 HMP（人类微生物组计划）等具有健康人类微生物群特征的开创性研究之外， 8分析健康尿液微生物群的研究不太成熟，我们对尿液微生物种群如何随疾病发生变化的理解也不太成熟。
假设前列腺感染引起的慢性炎症有助于前列腺癌的发展和/或进展。9 - 11事实上，最近的几项研究强调了感染或细菌成分（例如脂多糖）诱导的炎症在标志性前列腺癌 ETS 基因融合的形成12和中间细胞的扩增中的机制作用，13假设的细胞发生肿瘤转化在前列腺癌中可能会开始。14鉴于最近将细菌感染与前列腺癌发展联系起来的实验证据，迫切需要了解如何、何时以及将何种微生物引入前列腺。据我们所知，迄今为止还没有任何一种微生物被认为与前列腺癌的病因有关，但已知或怀疑有几种细菌会诱发前列腺炎症，例如有症状的细菌性前列腺炎相关微生物、某些性传播感染和前列腺癌。 -炎性细菌痤疮丙酸杆菌。15 - 19最近发现的尿液微生物组揭示了前列腺由于解剖学上的接近而频繁暴露于多种微生物的可能性，例如，尿道穿过前列腺，前列腺管进入前列腺尿道。因此，泌尿道可作为前列腺暴露于尿道中所含微生物的途径。
我们假设可能在前列腺癌中具有病因学作用的微生物起源于泌尿道，而患有前列腺癌的男性可能表现出失调的尿液微生物特征，这些特征更有可能含有机会性病原体。在当前的研究中，我们对一组男性的尿液微生物群进行了表征，这些男性有或没有活检证实诊断为前列腺癌。我们确定了具有差异丰富特征的物种，例如癌症的存在、癌症等级和急性或慢性前列腺炎症的程度。证明尿样中细菌 DNA 和可培养细菌的研究挑战了尿液无菌的临床教条。此外，现在的研究表明，尿液微生物组的生态失调与病理状况有关。我们提出尿液微生物组可能会影响在前列腺中观察到的慢性炎症，从而导致前列腺癌的发展和进展。因此，我们分析了前列腺癌活检阳性和阴性男性的尿液微生物组。
材料和方法： 在前列腺癌活检之前收集男性的尿液。从尿液沉淀样本中提取 DNA，并进行细菌 16S rDNA Illumina® 测序和 16S rDNA 定量聚合酶链反应。我们确定了细菌种类与癌症的存在与否、癌症等级以及前列腺炎症的类型和程度之间的关联。结果： 尿样显示出不同的细菌种群。α 或 β 多样性没有显着差异，良性或癌症样本没有明确的层次聚类。我们在一部分样本中发现了一组先前与泌尿生殖系统感染有关的促炎细菌。许多物种，包括已知的尿路病原体，在癌症和良性样本、低级别癌症和高级癌症中以及与前列腺炎症类型和程度相关的情况下显着且差异丰富。结论： 据我们所知，我们报告了迄今为止最全面的男性尿液微生物组及其与前列腺癌关系的研究。我们的研究结果表明，前列腺癌患者的泌尿道中普遍存在促炎细菌和尿路病原体。
图1
在有或没有活检证明前列腺癌诊断的男性的尿液样本中鉴定出的属。堆积条形图表示已确定的 15 个最丰富的属或科级分类群的序列丰度。百分比序列丰度显示为与该样本的总读取数匹配给定属的读取数。SB，在随后的活组织检查中诊断出前列腺癌。
讨论
我们对经活检证实诊断为前列腺癌和未经活检证实诊断为前列腺癌的男性的尿液微生物群进行分析的研究表明，大多数男性的尿液微生物群以单一属为主，尤其是棒状杆菌、葡萄球菌和链球菌。虽然在女性尿液样本中也报告了类似的趋势，但女性尿液样本的不同之处在于主要生物体是乳酸杆菌和加德纳菌。2有趣的是，我们确定了一部分男性的尿液主要来自乳酸菌或加德纳菌 G. vaginalis 的存在与相应前列腺活检中的慢性炎症有关。这提出了一个有趣的可能性，即一些男性可能携带与女性炎症相关的尿液微生物群（例如细菌性阴道病）。
几种其他促炎细菌和/或已知的尿路病原体在前列腺癌患者中有不同的表现。值得注意的例子包括A. schaalii，这是一种新兴的尿路病原体，由于难以进行表型鉴定，其临床意义可能被低估。22 A. schaalii在患有和未患有前列腺癌的男性中被发现，但该物种包含在促炎细菌群中，在患有癌症的男性中更为普遍. 如前所述，解脲支原体的种类在前列腺癌男性的尿液微生物群中也存在差异。尽管当前研究中只有 5 个样本可用，但 SB 样本上的癌症具有最高的平均 OTU 数，并且没有一个显示棒状杆菌、葡萄球菌或链球菌占优势
虽然需要额外的后续研究来验证癌症男性与活检阴性男性尿液中细菌种类差异的发现，但据我们所知，这是第一项在前列腺癌男性中鉴定此类差异细菌种类的研究。目前的研究有几个局限性，包括所有男性都接受了前列腺活检的某些指征。尽管良性组中的男性前列腺癌活检呈阴性，但他们仍然代表了 PSA 升高的人群，并且可能患有 BPH 和/或前列腺炎症. 事实上，良性组男性的平均前列腺 TRUS 体积大于癌症患者或接受 SB 治疗的男性), 表明该组前列腺肿大。由于 BPH 也与慢性炎症有关，26 - 28未来的研究证明尿液微生物群与 BPH 的存在有关。此外，很可能一部分活检阴性的男性实际上患有前列腺癌，因为据报道，TRUS 引导的前列腺活检的假阴性率通常高达 30%。另一个主要限制是我们没有研究中所有男性的 I-PSS（国际前列腺症状评分）数据。因此，我们无法将尿液细菌种类与前列腺症状相关联。我们依靠当前系列中回顾性收集的尿液样本的大型标本库，以便我们可以开始定义前列腺癌男性的尿液菌群。未来的后续研究将需要一个真正的没有前列腺癌指征的男性对照人群，以确定尿液微生物组特征在没有前列腺疾病的人群中是否是独特的，或者与当前研究中的对照组一致。当前研究得出的关键假设是存在于泌尿道中的促炎物质可能是引发前列腺慢性炎症的潜在来源。最终建立尿液微生物组与前列腺慢性炎症之间的联系对于制定预防前列腺癌的策略可能非常重要。
结论
据我们所知，我们报告了迄今为止最全面的尿液微生物组研究，研究对象为经活检证实为前列腺癌的男性和未经活检证实的男性。我们的研究结果表明，前列腺癌患者的泌尿道中普遍存在促炎细菌和尿路病原体。理想情况下，未来的工作将包括纵向研究，以确定与疾病相关的微生物组特征是否先于癌症的发展。
Shrestha E, White JR, Yu SH, Kulac I, Ertunc O, De Marzo AM, Yegnasubramanian S, Mangold LA, Partin AW, Sfanos KS. Profiling the Urinary Microbiome in Men with Positive versus Negative Biopsies for Prostate Cancer. J Urol. 2018 Jan;199(1):161-171. doi: 10.1016/j.juro.2017.08.001. Epub 2017 Aug 7. PMID: 28797714; PMCID: PMC5937117.
