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甲状腺乳头状癌组织学表现一般较为典型，诊断中多不需要免疫组化辅助。不过，不可否认的是免疫组化在甲状腺乳头状癌诊断、治疗及研究中具有重要作用。 关键词 甲状腺乳头状癌 免疫组化 推荐阅读 病理医师、病理技师、病理学教师、临床医师、肿瘤科医师、甲乳科医师、普外科医师、超声科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。 证实非甲状腺部位的甲状腺乳头状癌 免疫组化最常见目的之一就是确定转移癌的来源。很多肿瘤在小活检标本中，可能并无典型形态学表现，这时候免疫组化帮助最大。临床病理 联盟版权所有。确定相关转移癌是甲状腺来源或异位甲状腺来源时，常用的免疫组化指标有Tg、TTF-1、PAX-8。 确定癌为甲状腺来源方面，Tg是最特异性的标记，因此该标记是确定转移癌为甲状腺来源的最理想标记。临床 病理联盟版权所有。不过，这一指标是细胞质着色，并不特别敏感，且高级别甲状腺癌和伴坏死的病变中常有表达缺失。 实际工作中，确定甲状腺分化型癌和肺腺癌时常用标记为TTF-1，其优势在于敏感（强阳性）、且细胞核定位而易于判读。不过，除这两种癌之外，也有很多癌种会有TTF-1的表达，常为局灶着色；因此应结合临床病理特征综合分析TTF-1的着色。
图1. 甲状腺乳头状癌转移至淋巴结，免疫组化TTF-1细胞核着色，标记出其中的癌组织；淋巴结中的其他组织为阴性。 PAX-8基因在甲状腺、肾、苗勒管发育过程中发挥重要作用，因此免疫组化PAX-8在细胞核阳性表达可支持癌来源于甲状腺，但也可能是肾细胞癌、女性生殖道的苗勒源性肿瘤；此外，胸腺肿瘤也可阳性，少数肺癌也会有PAX-8的低表达。仅就甲状腺肿瘤来说，部分高级别的滤泡细胞来源甲状腺癌可能并不表达Tg和TTF-1，但PAX-8可为阳性。 总体来说，相关标记要联合应用，因为有时候某些标记会出现不同寻常的表达结果。临床 病理联盟版权所有。有报道称，一例甲状腺乳头状癌转移至骨时因免疫组化表达CK7、napsin-A、TTF-1而误判为肺癌。尽管napsin-A的表达一般意味着肺腺癌，但转移性甲状腺癌中近四分之一可能会有该标记的阳性，这时候加做Tg和PAX-8才能更可靠的证实其来源是否为甲状腺。 甲状腺乳头状癌还可发生于正常位置甲状腺外，如卵巢甲状腺肿中。临 床病理联盟版权所有。对于这种情况下的甲状腺乳头状癌，也可通过免疫组化Tg、TTF-1和CK19辅助诊断。 鉴别甲状腺内的其他原发肿瘤 甲状腺内最常见恶性肿瘤是甲状腺乳头状癌，但甲状腺内也有其他良性和恶性甲状腺病变可能会类似甲状腺乳头状癌，需免疫组化辅助鉴别。 CK19和HBME-1强阳性、CD56表达缺失，常用于鉴别滤泡亚型乳头状癌和类似病变，后者如滤泡性腺瘤、腺瘤样结节。临床病理联盟版权 所有。CK19较为敏感，加之其阳性强度和着色范围与形态学有相关性，因此在良性滤泡性病变和伴甲状腺乳头癌核特征的滤泡性肿瘤（follicular tumors with papillary thyroid carcinoma nuclear features）鉴别时很有帮助。随着世界卫生组织甲状腺肿瘤分类方案的改变，这些指标目前主要用于伴乳头状特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like features，NIFTP；本文原作者认为即此前的包裹性滤泡亚型甲状腺乳头癌）或浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌和良性滤泡性甲状腺病变的鉴别。
图2. 甲状腺乳头状癌，免疫组化HBME-1和CK19在癌组织强阳性表达，但又略有差异：HBME-1中，仅有癌组织着色，非肿瘤性甲状腺滤泡不表达；CK19中，癌组织强阳性表达，非肿瘤性甲状腺组织为阴性或弱阳性表达。
图3. 甲状腺乳头状癌，癌组织免疫组化CD56并不表达，而CK19强阳性表达。非肿瘤性甲状腺滤泡免疫组化CD56为强阳性表达。 Galectin-3和TROP-2在甲状腺乳头状癌诊断中应用较少，但其特异性较高。Galectin-3、HBME1和TROP-2共表达可用于浸润性滤泡亚型甲状腺乳头状癌和良性滤泡性病变、NIFTP的鉴别。临床病理联盟版权 所有。此外，粗针穿刺活检标本的情况下，galectin-3和CK19的特异性较高，主要表达于经典型甲状腺乳头状癌；而HBME-1对于癌的敏感性更高，主要表达于经典型甲状腺乳头状癌和滤泡亚型甲状腺乳头状癌。 BRAF阳性主要见于经典型甲状腺乳头状癌，可用于排除乳头状结构可疑、其他甲状腺乳头状癌相关特征（如假包涵体）可疑情况下的NIFTP。
图4. BRAF免疫组化，甲状腺乳头状癌为胞质着色；非肿瘤性甲状腺滤泡不着色。 甲状腺髓样癌有时可能类似滤泡上皮来源的甲状腺癌，如甲状腺乳头状癌。临床 病理联盟版权所有。罕见情况下，还可出现甲状腺乳头状癌和髓样癌同时存在的病例。与甲状腺乳头状癌一样，甲状腺髓样癌也表达TTF-1和PAX-8。髓样癌还可能出现Tg的非特异性着色。其实甲状腺内的肿瘤有很多会出现Tg的假阳性，是由于相邻正常甲状腺组织内甲状腺球蛋白丰富的甲状腺滤泡所致组织污染。不过，甲状腺髓样癌阳性表达降钙素和神经内分泌标记（如CgA）。 甲状腺乳头状癌可去分化为甲状腺间变性癌，免疫组化有助于向间变性癌转化的病灶，如Ki-67增殖指数高、p53过表达及CK、PAX-8、TTF-1的表达降低或缺失。临床 病理联盟版权所有。梭形细胞区域（即肉瘤样区域）也可能出现SMA标记的表达增强，p16出现表达异常。 甲状腺乳头状癌可有鳞状化生，后者免疫组化p63、p40和CK5/6的表达。需要注意的是，甲状腺间变性癌也可能主要为鳞状分化，此时会表达前述鳞状细胞癌标记。临床病理联盟 版权所有。间变性的诊断，可通过形态学检查和增殖指数高来证实。 筛状-桑葚型甲状腺癌，此前认为是甲状腺乳头状癌的亚型之一，但现在已归为组织来源不确定的肿瘤类型，且与家族性腺瘤性息肉病相关，几乎总是发生于年轻女性。临床 病理联盟版权所有。这一肿瘤的特征是免疫组化β-catenin检测中有细胞核和胞质的着色，可以鉴别组织学与其相似的甲状腺乳头状癌、透明梁状肿瘤。 甲状腺分泌性癌属于涎腺型癌，该肿瘤罕见，且有ETV6基因的重排。这一肿瘤形态学为滤泡样微囊性结构，并有胶质样分泌物，形态学可能会类似甲状腺乳头状癌。临床病理联盟版 权所有。免疫组化S100和mammaglobin阳性、TTF-1和Tg阴性可以证实相关诊断。 未完待续 参考文献 Lam AK, Lee KT. Application of Immunohistochemistry in Papillary Thyroid Carcinoma. Methods Mol Biol. 2022;2534:175-195. doi:10.1007/978-1-0716-2505-7_13  |
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