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2085-女性下生殖道滤泡中心淋巴瘤(FCL)(LFGT):原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤(PCFCL)的一种新变异
基于基因组和临床特征，原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤已与淋巴结滤泡性淋巴瘤(FL)相区别。其他结外FLs的性质还没有很好的定义。我们报告了15例累及女性下生殖道的滤泡中心淋巴瘤。使用B细胞淋巴瘤的免疫组化套餐、B细胞克隆性、BCL2基因重排的荧光原位杂交和下二代测序对病例进行评估。所有的病人都有局限性疾病，没有骨髓受累的证据。大多数病例(12/15，80%)至少在病灶处呈滤泡状。大中心细胞是一个显著的特征，导致病理学医生对弥漫性大B细胞淋巴瘤的关注。肿瘤细胞CD20和BCL-6阳性，而BCL-2在2/15 (13%)例中阳性。10/11 (91%)例BCL2基因重排荧光原位杂交阴性。在10个病例中进行的二代测序显示TNFRSF14是6/10 (60%)病例中最常见的突变基因。没有一例在淋巴结FL中发现CREBBP或KMT2D突变。没有一个患者有进行性疾病，10/12 (83%)的病例获得了持久的完全缓解。中位随访期为7.8年(范围:0.2至20.5年)，5年总生存率为100%。我们的结论是，女性下生殖道滤泡中心淋巴瘤是原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤的一种新变异。尽管是大细胞的常见成分，但它的特点是局部疾病和传播风险低。意识和认识对于区分这些病变和侵袭性B细胞淋巴瘤是很重要的。
滤泡性淋巴瘤（FL）在组织学上定义为一种起源于滤泡中心细胞的B细胞肿瘤，通常以滤泡生长模式排列，并与滤泡树突状细胞（FDC）相关。淋巴结滤性淋巴结的典型形式是一种成人疾病，大多数患者表现为晚期（III-IVA期）。它是一种惰性的，典型的不治之症，并有多次复发。FL的遗传特征是t（14、18）（q32、q21）易位。然而，FL淋巴瘤的发生需要二次改变，而染色质修饰基因的突变，包括CREBBP、KMT2D、EZH2和MEF2B，被认为是FL的标志。
滤泡性淋巴瘤主要是淋巴结，结外部位的受累通常是晚期事件。一些滤泡中心来源的肿瘤在生物学上是不同的，包括原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL），长期以来被WHO分类公认为一个独特的实体。根据BCL2重排（BCL2-R）的缺失和不局限于皮肤而不扩散的倾向，将它与淋巴结FL区分开来。它通常以大的中心细胞为主，并表现为头部或上躯干的局部皮肤病变。它对局部保守治疗反应良好，预后良好。根据定义，它发生在诊断时没有淋巴结或其他外累。大多数病例为BCL-2蛋白阴性或仅显示弱染色；淋巴样细胞很少显示BCL2-R。最近的研究表明，除了BCL2-R缺失外，PCFCL在分子谱的其他方面与淋巴结FL不同。病变很少出现CREBBP和KMT2D的突变，其中TNFRSF14是最常见的突变基因。其他原发性结外部位已经被描述，包括眼部附件，唾液腺和甲状腺，但这些病例的基因组特征尚未得到广泛的研究。
累及女性生殖道的淋巴瘤最常见的亚型是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。大多数病例发生为继发性传播，并与播散性疾病相关，并频繁累及卵巢。女性生殖道的原发性淋巴瘤是罕见的，通常发生附件和子宫颈，较少见的是子宫体和阴道，很少发生外阴。
在我们的会诊实践服务中，我们遇到了涉及子宫颈和阴道的滤泡中心来源的原发性淋巴瘤病例，这导致我们在我们的档案中寻找涉及女性下生殖道（LFGT）（子宫、子宫颈和阴道）的FL病例。所确诊的病例涉及子宫颈和阴道，无病例涉及子宫体。我们进行了进一步的研究，以描述这些病变与其他B细胞淋巴瘤的关系，特别是与淋巴结和结外FL亚型的比较。
图1.一名44岁女性月经过多3年的LFGT的FCL接受了子宫切除术（病例1）。A，宫颈切片显示粘膜下淋巴细胞浸润，滤泡界限不清，鳞状黏膜覆盖完整。B，松散排列的大淋巴样细胞，与中心细胞一致，中心母细胞聚集在血管周围分布。C，CD20在非典型细胞中呈阳性，并突出了滤泡模式。D，CD3显示有滤泡周围分布的T细胞。BCL-6在非典型细胞中呈阳性(E)，但在BCL-2中呈阴性(F)。
图2.一名36岁女性，巴氏涂片有明显淋巴浸润的LFGT FCL接受了宫颈内膜刮除术和环形电切除切术（LEEP）（病例5）。A，宫颈腺周围无典型淋巴样浸润。B，大淋巴样细胞类似中心母细胞和大中心细胞。C，CD20在非典型细胞中呈阳性，并突出了局灶性滤泡模式。D，CD3突出了丰富的背景T淋巴细胞。非典型细胞为BCL-6 (E)阳性，BCL-2 (F)阴性。
图3.一名50岁女性的LFGT的FCL，她出现阴道壁增厚并接受了部分阴道切除术（病例10）。A，非典型淋巴样浸润在明显硬化的背景下呈模糊的结节状。B，被硬化症包围的淋巴样细胞的非典型滤泡排列。C，CD20说明了一个F&D模式。D，CD21突出显示了FDC的网状结构。非典型细胞显示BCL-6 (E)染色模糊，BCL-2 (F)染色阴性。
图4.10例LFGT的FCL中体细胞改变的突变景观。A，肿瘤突变负荷（TMB）显示每兆碱基酶的体细胞突变数。B，本体图：x轴表示每一种情况。突变基因根据y轴上的生物学途径进行聚类。癌图右侧的百分比是该基因突变病例的百分比。癌图中的颜色编码是基于改变的类型，样品被附加的特性注释，包括聚合酶链反应的免疫球蛋白（IG）基因重排和FISH的BCL2基因重排。FS表示移码、Mut、突变、阴性、Pos、阳性、SNV、单核苷酸变异；UTR5，非翻译区5。
图5.在OncoKb中注释有致癌潜力的LFGT的FCL中反复突变的棒棒糖图。x轴表示氨基酸的位置。并指出了在每个基因中所确定的体细胞突变的近似位置。在OncoKb中被鉴定为致癌/预测致癌/可能致癌的突变的棒棒糖片段为黑色。棒棒糖的颜色表示改变的类型：绿色：移码替换，蓝色：单核苷酸变异，橙色：剪接。
图6.LFGT的FCL的生存曲线。A，Kaplan-Meier曲线显示了13/15例患者的总生存期。B，Kaplan-Meier曲线显示12/15例患者的无复发生存期。
讨论：
FL通常表现为广泛的淋巴结疾病，仅晚期累及骨髓外的结外部位。结外FLs在临床和生物学上通常与淋巴结淋巴瘤不同。在本研究中，我们报道了LFGT的FCL作为一种独特形式的B细胞淋巴瘤，发生在子宫颈和阴道。虽然弥漫性区域很常见，但大多数病例至少包含局灶性滤泡区域（80%）。在我们的53%的病例中，大的中心细胞和中心母细胞是浸润的主要成分，尽管小的中心细胞也总是存在。肿瘤细胞表现出滤泡中心来源的特征，所有病例的CD20和BCL-6均为阳性。29%的病例中CD10阳性，只有13%的病例中BCL-2阳性。在我们的研究中，大多数病例（91%）的FISH检测BCL2-R呈阴性。60%的患者最常见的临床表现是有症状性肿块病变。所有病例均有局部疾病，骨髓受累程度均为阴性。大多数患者（83%）在治疗后获得了持久的完全缓解，没有人报道宫颈或阴道以外的疾病进展。但需要注意的是，一些患者接受了积极的联合化疗，这可能影响了他们的临床病程。
我们的研究结果显示，LFGT的滤泡中心淋巴瘤（FCL）在临床、表型和分子水平上都与淋巴结FL不同。NGS研究发现TNFRSF14是6/10（60%）病例中突变最多的基因，没有病例显示CREBBP或KMT2D突变，这与EZH2一起被认为是淋巴结FL的标志。我们的数据提供了证据，证明了这一点LFGT的FCL可能是PCFCL。这两个实体都有一个显著的大中心细胞成分，可能导致误诊为DLBCL，这在我们的大多数病例中被怀疑为诊断。在PCFCL中也有类似的诊断陷阱的报道。两种病变均显示CD10和BCL-2表达减少，至少呈局部滤泡模式。与我们的病例一样，PCFCL表现为局限性疾病，无淋巴结或其他皮肤外累，预后良好。与我们病例中的分子研究结果一致，有报道称PCFCL的CREBBP和KMT2D突变显著减少，其中TNFRSF14是突变最多的基因。
在我们的大多数病例（91%）的病例中，BCL2-R缺失，与PCFCL的基因组谱相似。在我们的研究中，1例（病例10）通过FISH检测BCL2-R呈阳性。在Zhou等人最近的一项研究中，据报道，PCFCL病例中的BCL2-R与染色质修饰基因突变结合时，可预测随后的系统性受累。然而，由于一个阳性病例的诊断相对较晚，时间有限（< 6个月）可以评估复发。LFGT的FCL的鉴别诊断包括Geyer等报道的涉及女性生殖道的淋巴瘤样病变，和我们的病例一样，可能有大淋巴样细胞，可能有一个克隆重排模式。然而，我们的病例中没有一例出现表面受累或溃疡，这是Geyer及其同事的研究中的一个显著特征。所有病例均显示上皮下间质和深部非典型淋巴样浸润，血管周围淋巴样细胞和硬化。此外，我们的大多数病例表现为宫颈和阴道的大肿块病变，没有病例显示累及子宫内膜；相反，Geyer等报道的患者中没有一例有离散肿块，25%累及子宫内膜。
其他可能缺乏BCL2-R的FL形式主要是淋巴结的，包括BCL2-R阴性、CD23阳性的FCL和儿童型滤泡性淋巴瘤（PTFL）。BCL2-R阴性，CD23阳性FCL典型表现为局限于腹股沟，低分期疾病，主要为弥漫性生长模式，以CD23表达为特征。与我们的病例一样，BCL2-R阴性、CD23阳性的FCL经常发生TNFRSF14基因的改变，但与我们的数据相反，它的特征是CREBBP和STAT6共突变，这在我们的研究中没有遇到的改变。PTFL是另一种实体，除了缺乏BCL2-R外，是生发中心起源，以大细胞为主，易于保持局部性和不复发或进展。在TNFRSF14中，没有突变的BCL2和表观遗传修饰物，包括CREBBP和KMT2D。然而，我们的病例中没有一例包含有丝分裂原活化蛋白激酶通路的突变，而这与很高比例的PTFL病例有关。
尽管大细胞占优势，但在我们的研究中，大多数（83%）患者在治疗后获得了持久的完全缓解。然而，在治疗后影像学研究中，2（17%）的2/12出现局部复发，在原发部位发现肿块病变。两例病例均未进行组织诊断。如前所述，在纵隔淋巴瘤中，治疗后影像学上的肿块可能代表瘢痕组织、纤维化改变或坏死，不应被认为足以单独进行进一步的治疗干预。如果怀疑复发，建议采用活检进行组织学确认，以指导进一步的治疗。由于6/ 12的患者接受了适合DLBCL的全身化疗，因此很难判断今后应如何对这些患者进行管理化疗。然而，有5例患者在接受局部治疗或观察后均获得了CR。目前还需要进一步的研究来确定最佳的管理方法。
我们报告了LFGT的FCL作为一种新形式的B细胞淋巴瘤，经常出现在子宫颈和阴道。我们提供了滤泡中心来源的证据，并描述了与PCFCL的组织学、分子和临床相似性。尽管有大细胞的重要组成部分，但其特征是局限性疾病，全身受累的风险明显较低。认识到这一实体对于防止误诊为DLBCL很重要。正确的诊断可能会有挑战对于穿刺活检。建议切除检查，并鉴于特征性突变谱，高通量基因组研究将提高诊断的准确性。
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