【原】【衡道丨干货】滤泡性淋巴瘤病理诊断基础（下）

经常有人问：学习淋巴瘤诊断如何入门？个人觉得可以用盖房子做个比喻：学习开始前，心中要建立一个知识框架，即关于淋巴瘤需要掌握哪些内容；学习过程中，主动为这个框架增砖添瓦，每次增加一小点点，不要贪多。随着房屋日益坚固，自己也变得更加游刃有余。

言归正传，在所有淋巴瘤里，滤泡性淋巴瘤比较常见，并且形态独特，用来作为淋巴瘤入门学习再合适不过。

上篇详见（【衡道丨干货】滤泡性淋巴瘤病理诊断基础（上））

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病理特征

4、肿瘤分级

在FL中，中心母细胞的数目因病例而异，是分级基础（如下表所示），通常认为随着中心母细胞数量的增加而恶性程度增加。

根据WHO的分类方法，FL总共分为3级，大多数FL是1-2级，合称低级别FL。其中3级又分为3A和3B级。

在分级过程中，必须检查多个切片，并根据具有代表性的滤泡样本估计中心母细胞的数量。

图15：滤泡性淋巴瘤，1-2级，滤泡内肿瘤细胞以中心细胞为主，仅可见个别中心母细胞，数量<15个/HPF。（图片来自参考文献2）

图16：滤泡性淋巴瘤，3A级，滤泡内中心母细胞数量明显增加，数量>15个/HPF，与中心细胞混合分布。（图片来自参考文献2）

图17：滤泡性淋巴瘤，3B级，滤泡内中心母细胞数量明显增加，并且呈实性片状分布，数量明显>15个/HPF。（图片来自参考文献2）

图18：滤泡性淋巴瘤，少见情况下，部分区域可出现从以中心细胞为主（1级到2级，图中左侧）到以中心细胞为主（3级，图中右侧）的骤然过渡。（图片来自参考文献2）

5、免疫组化

• 肿瘤表达广谱B细胞抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a，PAX5）；

• 肿瘤表达具有轻链限制性的表面免疫球蛋白；

• BCL2：在85-90%的1-2级FL中以不同比例表达，在<50%的3级FLs中表达；

• BCL6：在FL中不同程度表达，在滤泡间区表达下调；

• CD10：大多数FL表达，在滤泡中的表达通常强于滤泡间；

• CD21或CD23：通常较正常滤泡稀疏且不规则，在弥漫区缺乏FDC细胞；

• Ki-67：1-2级增殖分数常小于20%，3级增殖分数常大于30%；

• IRF4/MUM1：大多数病例阴性；

• CD43：阴性（罕见病例CD43阳性，通常为具有弥漫大B区域的3级FL）；

• CD5：阴性（罕见病例CD5阳性）；

• Cyclin D1：阴性；

• 肿瘤滤泡还含有滤泡型T细胞（CD3、CD4、CD57、PD1和CXCL13阳性）。

疾病亚型

1、原位滤泡性淋巴瘤（In Situ Follicular Lymphoma，ISFN）

定义：

• 是指在反应性淋巴结中，携带BCL2易位特征的克隆B细胞定植在生发中心。

临床：

• 临床少见；

• 患者多为中老年人，男女均可发病；

• 病变可发生在淋巴结或脾脏淋巴组织；

• 患者一般无症状；

• 通常认为这可能是一个癌前病变过程；

• 极少进展为显性淋巴瘤；

• 在进展为FL前无需治疗；

• 预后良好。

病理：

• 光镜下常难以识别；

• 淋巴结结构通常完整，与反应性淋巴结相似；

• 受累淋巴结中仅部分滤泡形态单一；

• 受累滤泡主要由中心细胞组成，套区常完整；

• 缺乏滤泡间浸润；

• 受累滤泡BCL2更加明亮；

• 受累滤泡CD10表达增加；

• 受累滤泡Ki-67增殖指数较低；

• 大多数具有BCL2重排。

鉴别：

• 需鉴别经典FL累及部分淋巴结，形态如下：

  ①表现为淋巴结部分区域破坏；

  ②常有滤泡间浸润；

  ③生发中心的BCL2或CD10免疫染色是可变的，不一定是强阳性。

图19：原位滤泡性淋巴瘤，滤泡排列并不拥挤，大部分滤泡BCL2阴性，但有个别滤泡BCL2呈强阳性。（图片来自参考文献2）

2、十二指肠型滤泡性淋巴瘤（Duodenal-Type Follicular Lymphoma）

定义：

• 是FL的一种特殊变体，具有独特的临床和生物学特征。

临床：

• 在胃肠道淋巴瘤中少见，约占4%；

• 好发于中年人，中位年龄约50岁；

• 女性多见；

• 十二指肠最常受累；

• 胃、小肠和直肠也可受累；

• 在内镜下，最常见粘膜多发结节/息肉状；

• 通常不伴有黏膜溃疡；

• 大多患者处于临床Ⅰ/Ⅱ期；

• 病变通常是局限性的；

• 绝大部分不需要治疗；

• 预后良好。

病理：

• 肿瘤性滤泡累及粘膜/粘膜下层；

• 固有肌层通常不受累；

• 肿瘤性滤泡主要由中心细胞组成；

• 肿瘤细胞也可浸润到滤泡外的固有层；

• 绝大多数为低级别，1-2级；

• 免疫表型与经典FL相似；

• 大多数病例具有BCL2重排；

• 增殖指数通常较低。

鉴别：

• 需要鉴别典型FL累及肠道，特征如下：

  ①通常与肠系膜淋巴结有关；

  ②缺乏惰性临床特征；

  ③通常肠壁更广泛的受累，并浸润固有肌层；

  ④表现出细胞学分级的差异。

图20：十二指肠型滤泡淋巴瘤，肿瘤性滤泡通常位于十二指肠黏膜内。（图片来自参考文献3）

3、睾丸滤泡性淋巴瘤（Testicular follicular lymphoma）

定义：

• 睾丸滤泡性淋巴瘤是FL的一个独特变种。

临床：

• 好发于儿童，成人少见；

• 患者常表现为单侧睾丸肿大；

• 肿瘤通常为局限性；

• 预后良好。

病理：

• 通常组织分级较高，常为3A级；

• 缺乏BCL2重排。

4、滤泡性淋巴瘤弥漫变异型（Diffuse follicular lymphoma variant）

定义：

• 一种由中心细胞和中心母细胞组成的弥漫性淋巴瘤，以中心细胞为主。

病理：

• 肿瘤以弥漫性生长方式为主；

• 通常为低级别（1-2级）；

• 免疫与经典FL一致，例如CD10+，BCL6+，BCL2+，CD5-，CD43-，Cyclin D1−；

• CD21不显示滤泡树突网；

• CD23表达常见；

• 大多数病例具有BCL2重排。

备注：

• 诊断需慎重，应首先排除取材因素，并除外其他淋巴瘤；

• 以大的滤泡中心细胞为主的弥漫性淋巴瘤（>15个中心细胞/HPF；3级）应归类为DLBCL。

5、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（Primary cutaneous follicle centre lymphomas）

临床：

• 约占原发性皮肤B细胞淋巴瘤的50%；

• 好发于中年人，男女比例1.5：1；

• 最常见的是头皮、前额和躯干；

• 通常表现为局灶皮肤红斑或丘疹；

• 皮肤表面光滑，无溃疡；

• 少数患者表现为多灶病变；

• 预后良好，5年生存率95%以上；

• 可复发，约10%病例发生播散。

病理：

• 肿瘤累及真皮和皮下；

• 肿瘤呈滤泡性、滤泡和弥漫混合型；

• 肿瘤细胞浸润血管和皮肤附件；

• 表皮通常不受累；

• 肿瘤细胞由中心细胞和中心母细胞混合组成；

• 肿瘤细胞表达BCL6；

• 肿瘤细胞不同程度表达CD10；

• BCL2表达率较低；

• BCL2重排发生率较低。

6、儿童型滤泡性淋巴瘤（Pediatric-Type Follicular Lymphoma，PTFL）

定义：

• 是一种好发于儿童及青少年的罕见的滤泡性淋巴瘤。

临床：

• 大多数患者年龄在5至30岁之间；

• 少数患者发生在40岁以上；

• 男性多见，男女比例约10：1；

• 好发于头颈部淋巴结或扁桃体；

• 骨髓受累少见；

• B症状少见；

• 大多数患者为Ⅰ-Ⅱ期；

• 几乎总是局限性的；

• 复发和进展罕见。

病理：

• 受累淋巴结周围常残留正常淋巴结结构；

• 肿瘤呈结节状或结节和弥漫混合性生长；

• 肿瘤性滤泡常大小不一、形状不规则；

• 肿瘤性滤泡由中等大小或较大的细胞组成；

• 生发中心可见星空现象，但缺乏极向；

• 浆细胞稀少；

• 核分裂像易见；

• 大多数为3A或3B级，但通常不使用分级。

免疫：

• 肿瘤细胞表达广谱B细胞标记物；

• 通常不表达BCL2，少数为弱阳性；

• BCL6阳性；

• 多数病例CD10强阳性；

• IRF4/MUM1染色通常为阴性；

• CD21和CD23显示滤泡树突网；

• Ki-67增殖指数较高，常>30%。

分子：

• 缺乏BCL2基因重排。

备注：

• 少数儿童型滤泡性淋巴瘤可发生在成年人，相反，青少年也可能发生成人型滤泡性淋巴瘤。

图21：儿童型滤泡淋巴瘤，肿瘤由中等大小的母细胞样细胞组成，散在少量巨噬细胞。（图片来自参考文献2）

参考资料：

1.《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues》

2.《Hematopathology, Second Edition》

3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, Fifth Edition》

4.《淋巴瘤病理诊断图谱》

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