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共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2022年12月 第38卷 第12期 摘要：妊娠期血小板减少是妊娠期一种较为常见的血液系统疾病。妊娠期血小板减少的发病原因主要考虑与妊娠期特有的生理改变或多种内科并发症相关。病因不同，孕产妇的临床表现及治疗方案亦会不同。明确妊娠期血小板减少的原因及鉴别诊断，有助于妊娠期血小板减少患者的早期诊断及个体化治疗，对加强围产期监护，减少母儿不良妊娠结局的发生具有重要意义。 关键词：妊娠期；血小板减少；病因；鉴别诊断    妊娠期血小板减少是妊娠期一种常见的血液系统疾病，其发生率约为5%~10%［1-2］。目前关于妊娠期血小板减少的诊断标准尚未统一，国际上一般定义为血小板计数小于150×109/L［3］。一项大型回顾性研究发现，孕产妇平均血小板计数均显著低于未孕女性［4］；当孕产妇血小板计数小于100×109/L时，则提示存在妊娠相关合并症或并发症。我国目前采用血小板计数小于100×109/L作为诊断标准［5-6］。妊娠期血小板减少不仅增加了孕产妇妊娠及分娩期出血的风险，而且与早产、胎儿生长受限、新生儿血小板减少等不良妊娠结局密切相关［3，7］。因此，明确妊娠期血小板减少的原因及相关鉴别诊断，防治妊娠期血小板减少，对于保护母儿健康具有重要意义。  1 妊娠期血小板减少的病因  妊娠期血小板减少主要由血小板破坏增加和（或）血小板生成减少所致［1，3］。大多数病例的发生是由于血小板破坏增加所致，可能由于免疫功能破坏，血小板异常激活，或者由于大量出血或暴露于异常血管引起血小板消耗所致［3］。妊娠期血小板生成减少的情况并不常见，通常与骨髓疾病或营养不良有关［2-3］。 1.1 妊娠期血小板减少症（gestational thrombocytopenia，GT） GT是妊娠期血小板减少最常见的原因，约占妊娠期血小板减少的80%［1，4，8］。GT的发病机制尚未明确，主要考虑与正常妊娠期间循环血容量增加，血液稀释，血小板在胎盘等外周组织的聚集及清除增加有关［9］，继而出现血小板计数生理性的相对减少。GT具有以下特点：（1）妊娠前及既往无血小板减少病史。（2）可首发于妊娠期各个阶段，以妊娠中晚期多见，血小板计数一般不低于75×109/L［3，5］；当排除其他相关病理因素后，少数情况下血小板计数小于50×109/L亦可认为是GT［1］。（3）患者妊娠期间无其他相关临床表现及出血史［7］。（4）分娩后1~2个月血小板计数可恢复至正常水平［1，3，9］，并且再次妊娠时患GT的风险显著增加［4］。（5）临床上无需进行针对性治疗，母体发生出血并发症、胎儿及新生儿血小板减少的风险较低［8］。因此，临床上常予以定期监测血小板计数，通过排除其他病理性血小板减少而进行诊断。 1.2 妊娠期高血压疾病 约5%~20%的妊娠期血小板减少由妊娠期高血压疾病，如子痫前期（PE）、HELLP（hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets）综合征等引起［3，8，10］。妊娠期高血压疾病导致孕产妇血小板减少的原因尚不清楚，主要考虑与血小板消耗和血小板活化状态异常有关［3］。妊娠期高血压疾病是一种常见的妊娠期并发症，可引起全身小血管痉挛，局部组织缺血、缺氧，内皮损伤，血小板聚集增加导致血小板消耗，严重威胁母儿健康［11-12］。血小板计数减少常发生在妊娠20周以后，通常伴随着血压升高［收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，1mmHg=0.133kPa］、尿蛋白阳性等临床表现［7，9］，其中血小板计数持续性下降及小于100×109/L为判断子痫前期严重程度的诊断标准之一［11-12］。当病情发展为弥散性血管内凝血（DIC），或出现血小板减少伴溶血、肝酶升高即HELLP综合征时，孕产妇发生出血性疾病的风险则显著增加［13］。HELLP综合征患者血小板计数最低值经常出现在分娩后24~48h［7］。 1.3 原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP） ITP既往称之为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura），是一种由免疫介导的血小板破坏增加导致外周血血小板减少的获得性自身免疫性疾病［3，14］。ITP主要的发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失［15］，与体液和细胞免疫异常相关［14，16-17］，最终导致血小板的破坏增加，血小板的生成减少及功能下降［7，18］。妊娠期血小板减少患者中约1%~4%为ITP［8］。ITP以孤立的血小板减少为特征，但没有任何明显引起血小板减少起始或潜在原因，需要排除性诊断［15］。妊娠期继发性血小板减少症的发生率小于1%［8］，主要包括由抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、病毒感染［如人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）等］或药物诱发等［3，15］。继发性血小板减少症中由于免疫异常产生的抗血小板抗体及抗心磷脂抗体是引起血小板减少的重要因素［5］。多种病毒感染与抗血小板抗体的产生具有相关性［5，15］。此外，肝素、抗菌药物、抗惊厥药物及止痛药物等均可引起血小板减少［3］。 ITP一般于妊娠前或妊娠早期即可发现，随着孕周的进展而加重。妊娠合并ITP的诊断与未妊娠患者类似。一项回顾性队列研究结果显示，多数妊娠合并ITP患者无出血症状，仅8.5%患者出现轻到中度的皮肤或黏膜出血［19］。有1/2的妊娠合并ITP孕妇在妊娠早期至分娩期血小板计数下降至少30%［3］，其中15%~35%的孕妇需要在分娩前接受治疗［1］。若妊娠合并重度ITP患者在分娩前未予规范化治疗，其产后出血的发生风险明显增高［6，20］。母体抗血小板抗体IgG可通过胎盘，继而增加胎儿及新生儿血小板减少的风险。约1/4的ITP孕产妇所分娩的新生儿出生后2周内血小板计数低于正常水平，但较少出现严重的出血性并发症［3］。 1.4 妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP） AFLP是一种罕见的危及生命的疾病，其发生率为1/（5000~10 000），可伴有血小板的减少［1］。AFLP通常发生在妊娠晚期，以上腹部疼痛、恶心、呕吐等消化道症状起病［1］，可发展为急性肝功能衰竭［1］。AFLP的发病机制尚未阐明，可能与妊娠期雌激素升高，脂肪酸代谢缺陷，线粒体功能障碍等相关［21］。血浆凝血酶Ⅲ的减少可作为AFLP的早期生物学标志物［1］。AFLP的诊断标准包括：呕吐、尿酸升高（＞340μmol/L）、腹痛、烦渴/多尿、脑病、胆红素＞14μmol/L、低血糖（＜4mmol/L）、凝血障碍［凝血酶原时间（PT）＞14s或活化部分凝血活酶时间（APTT）＞34s）］、肌酐＞150μmol/L、血氨＞47μmol/L、丙氨酸转氨酶＞42U/L、白细胞计数＞11×109/L、超声见腹水或亮肝脏及肝活检见微血管脂肪变性等。需要达到6个或6个以上标准才可以诊断为AFLP［9］。虽然有时很难区分HELLP综合征和AFLP，但肝功能不全的证据，包括低血糖、DIC或脑病在AFLP更常见［1］。 1.5 血液系统疾病相关性血小板减少 若妊娠合并相关血液系统疾病，致血小板生成减少，血小板计数也会低于正常标准［3］。例如妊娠合并再生障碍性贫血［22-23］及骨髓增生异常综合征［24］等，一般表现为骨髓造血干细胞数量异常和（或）造血功能障碍导致的全血细胞减少，通常在妊娠前即有相关病史，诱发因素有化学因素、放射因素及感染等。妊娠合并血液系统疾病在临床上较为少见，妊娠通常不影响血液系统的病情发展，但孕产妇发生出血性疾病、胎儿生长受限及胎儿窘迫等风险明显增加［24］。遗传性血小板减少症（hereditary thrombocytopenia，HT）是由于巨核细胞和血小板发育过程中的基因缺陷所致的表型不一的一系列常染色体隐性遗传病，其病情严重程度与血小板减少的严重程度相关［9］。常见的有血管性血友病和Bernard Soulier综合征等［25］。 1.6 血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP） TTP是一种罕见的、危及生命的血栓性微血管病，其特点是微血管病性溶血性贫血、严重的血小板减少和微血管内血小板血栓广泛形成［26-27］。迄今为止，TTP的发病原因尚不清楚，可能与血管性血友病因子裂解酶ADAMTS13的严重缺乏有关［27］。也有报道表明，TTP可能与血小板膜GP特异自身抗体的产生相关［5］。TTP好发于妊娠晚期及产褥期［1］。TTP主要的临床特征有微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状、发热和肾脏损害等［1，28-29］。妊娠期胎盘绒毛血管微血栓形成易造成胎盘梗死，引起流产、胎儿生长受限、死胎和死产等不良妊娠结局。对于TTP目前主要采用血浆置换以去除血小板抗体进行治疗［1，30］。 1.7 非典型溶血性尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS） aHUS是一种罕见的疾病，妊娠期发生率约为1/25 000［9］。它是由于妊娠期间补体旁路异常活化，导致血小板和内皮细胞的活化和阻塞性血小板血栓形成，尤其是在肾脏微血管系统形成血小板血栓［9］。临床表现与TTP相类似，并常引起肾功能衰竭［31］。aHUS的诊断需要排除TTP或其他血栓性微血管病。ADAMTS13水平＞10%和补体基因检测有助于明确aHUS的诊断［9］。妊娠期使用一种抗C5单克隆抗体依库珠单抗治疗aHUS有效，可以在48~72h内改善血小板减少情况［9，32］。 1.8 其他原因 原因其他还包括脾功能亢进、肝功能异常、大量失血导致的DIC、营养不良（维生素B12、叶酸缺乏）等，通过询问病史及相关实验室辅助检查有助于诊断。 2 妊娠期血小板减少的鉴别诊断 当妊娠期发现血小板减少时应详细询问孕妇现病史、既往史、家族史及相关个人史等，特别是血小板减少出现的时间及伴随症状，是否患有自身免疫性疾病，有无感染性疾病等［33-34］。体格检查应关注是否存在出血现象、出血部位及出血程度。妊娠期还需重点关注血压和肝、脾等器官大小。临床上鉴别各型妊娠期血小板减少症时，首先应根据病史、血小板计数减少程度及发生时间进行初步的病因学筛查。此外，主要的实验室检查包括：（1）外周血细胞计数、网织红细胞计数。（2）外周血涂片。（3）肝肾功能及乳酸脱氢酶检测。（4）凝血功能系列检查。（5）血清铁蛋白、叶酸、维生素B12水平。（6）抗血小板抗体、抗核抗体谱、抗磷脂抗体等，免疫指标出现异常时应检查补体C3、C4等。（7）乙型肝炎病毒（HBV）、HCV、HIV血清学检测。特殊的实验室检查包括：血清血小板生成素（thrombopoietin，TPO）水平测定，直接抗人球蛋白试验，细小病毒、EB病毒及巨细胞病毒核酸定量，病因不明时可行骨髓穿刺检查［3，18］。辅助检查主要包括腹部超声，以排除慢性肝脏疾病伴脾大或腹盆腔淋巴结肿大等。常见妊娠期血小板减少性疾病的鉴别诊断总结见表1［1，7-9］。
3 结语 妊娠期血小板减少与不良妊娠结局相关。妊娠期血小板减少的病因不同，孕产妇的临床表现及治疗方案也有所不同。明确妊娠期血小板减少的病因及鉴别诊断，有助于妊娠期血小板减少孕妇的早期诊断及个体化治疗，对减少母儿不良妊娠结局的发生具有重要意义。
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