中国专业的细胞生物医药技术学习、交流平台，专注且不仅限于包括免疫细胞、干细胞在内的细胞研究、细胞培养、细胞治疗市场，选择我们就是选择健康。 3月17日，有报道称，上海迪赛诺、华海药业、普洛药业、复星医药、九洲药业等五家国内药企，获得日内瓦药品专利池（MPP）批准生产辉瑞新冠口服药Paxlovid的仿制药。 受此消息影响，华海药业、九州药业、普洛药业、复星医药17日股价一度涨停。 18日，MPP官网证实了这条消息。MPP已与35家药企签署协议，允许其生产辉瑞Paxlovid成分之一奈玛特韦原料药或制剂。 其中包括上述五家药企，不过，普洛药业和九州仅能生产原料药，另外三家药企可同时生产原料药和制剂。 按照协议，这些药企生产的口服药会被供应给印度、巴基斯坦、科特迪瓦等95个中低收入国家，其中并不包含中国。 不过，看起来投资者对MPP授权仿制新冠口服药的热情没有持续太久。今日，除了复星医药上涨2.54%，普洛药业微涨0.21%，华海药业、九州药业纷纷收跌。 这也不难理解，新冠口服药市场前景虽大，但这本质上还是一门仿制药生意，竞争激烈、利润有限。 而这件事情，最大的意义莫过于提高中低收入国家新冠口服药的可及性，以及国内药企的生产能力获得了海外认可。 / 01 / 获得MPP授权意味着什么？ 众所周知，创新药的护城河就是专利，在创新药上市后都会有十几年的专利保护期。 虽然专利保护期的存在维护了药企的利益，但另一方面它也影响了药物的可及性。专利期内往往药物价格高昂，导致很多患者无法用上药物，尤其是在中低收入国家和地区。 MPP组织的诞生就是为了解决这一问题。 MPP是联合国支持的非营利性公共卫生组织，其通过自愿许可和专利池的创新方法，使得仿制药企能够在专利期内获得创新药的仿制许可，为中低收入国家争取获得药品的机会。 新冠疫情是全人类的灾难，要想终结新冠全球都需要为之努力，为此MPP组织致力于使得中低收入国家也能够以低价获得新冠口服药，进而提高新冠特效药在全球的可负担性和可及性。 2021年10月，默沙东与MPP签署了新冠口服药Molnupiravir的许可协议，使得105个中低收入国家能够使用Molnupiravir仿制药。 2021年11月，辉瑞与MPP签署了Paxlovid的许可协议，使得95个中低收入国家能够使用Paxlovid仿制药。 获得原研企业的许可后，MPP会将仿制药的生产授权给其认为有能力满足产能和监管合规的要求的企业。 而获得MPP的授权的药企，则不需要缴纳专利费用，就能够生产新冠口服药。 根据复星医药等公司公告，此次许可下的相关产品在生产前，需完成相关技术交接，且生产设施需经SRA 批准或通过WHO PQ 认证。许可产品的生产、在区域内的销售等，需待相关主管机构批准（包括但不限于上市批准）后方可实施。 / 02 / 仿制新冠口服药带来的想象空间 在全球亟需新冠口服药的背景下，获得MPP授权后，能够为这些药企带来多大的想象空间呢？ 根据复星医药公告，公司将按实际成本加上合理加价进行供应新冠口服药，目前复星医药并未公布具体的成本和定价。 不过，我们可以根据此前默沙东口服药授权后的市场空间，推算一下Paxlovid仿制药的市场空间。 2022年1月20日，默沙东与27家仿制药厂商达成协议，免费授权其生产低成本的Molnupiravir。 根据国盛证券此前的测算，假设全球实际平均感染率与欧美统计感染率持平，而治疗率为欧美地区的60%，那么MPP授权国家将在2022年获得新冠小分子药物3.73亿剂。 售价方面，Molnupiravir在美国的售价为700美元，而印度披露仿制药Molnupiravir一个疗程的费用在18.77美元。按照新冠口服药MPP供应国平均价格为该价格70%的标准，约合每疗程13.14美元，结合3.73亿剂，整体市场规模大概在49亿美元左右。 假定未来Molnupiravir仿制产品市占率为25%，最后对应市场空间约为12.25亿美元。 12.25亿美元由27家药企来分，每家能分到的份额并不会太多。 再来看辉瑞的口服药，鉴于其药物效果更好，副作用也更小，因而其市场占有率理论上将会更大。按照国盛证券测算，辉瑞口服药市场份额为75%，市场空间约为36.75亿美元。 虽然看起来辉瑞口服药市场规模更大，但其所授权的药企也更多，达35家，最后算下来每家能够获得的收入也不会太高。 有人可能认为，新冠流感化后，新冠口服药将会是长期需求，对企业来说将会是长期利好。 但是，不好意思，大流行结束后，新冠口服药就不能继续免费生产。药企在MPP规定的低收入国家之外的区域内销售药物，需要按产品净销售额的的5%或10%向辉瑞支付专利许可使用费。这会进一步降低药企的利润空间。 归根结底，这还是一门仿制药生意，竞争激烈、利润有限。毕竟，仿制药不需要承担过多的研发投入，过高的利润回报本就不符合商业规律。 那么为什么还有这么多药企去争取MPP的许可？ 因为除了利润，能获得MPP的许可，更重要的意义是说明申请公司的生产、研发等多种能力受到了全球制药巨头的许可。另外，获得MPP许可也可能为未来药企与制药巨头的合作创造了契机。 而这，对药企未来的发展更加重要。 背景材料： 2 月 11 日，国家药监局应急附条件批准了辉瑞公司的新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（即 Paxlovid）的进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠肺炎患者。 图源：国家药监局官网截图 Paxlovid 也是我国第一个批准的小分子抗病毒药物。 在 Paxlovid 之前，国家药监局曾在去年 12 月 8 日批准了腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗，用于治疗伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年新冠病毒感染患者。 虽然同样用于治疗新冠，这两款药物却分属两个类别——抗病毒药和抗体药。 小分子抗病毒药物属于人工合成的化合物，可以通过口服、注射等多种途径给药；而新冠病毒中和抗体则来源于新冠感染者恢复期血浆中针对新冠病毒的单克隆抗体，经抗体纯化、结构修饰等步骤制成，仅能通过注射给药。 最开始，各国的研发主力都在抗体药物上。如再生元公司的 REGEN-COV，早在 2020 年 11 月 21 日就获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权（EUA）。 REGEN-COV 作为首个获得 FDA 的 EUA 的新冠病毒中和抗体「鸡尾酒」，曾因用于美国前总统特朗普的治疗而闻名（图源：The Guardian） 不过，随着疫情的持续，科学家有了更多时间研究新冠病毒具体的复制机制，并开发针对性的抗病毒药物，小分子抗病毒药物大有「后来居上」之势。 但是，新冠抗病毒药物的研发进程明显落后于抗体药物。即便是领跑全球的默沙东和辉瑞，也在去年 12 月才先后披露 III 期数据并拿到了 FDA 的 EUA，相比抗体药物几乎晚了一年。 而在我国，有明显进展的主要也是抗体药物。如中国科学院微生物研究所和君实生物的埃特司韦单抗（etesevimab），和已经获批的腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗。 在抗病毒药物方面，也有一些候选品种已经进入临床前或临床研究阶段，如君实生物的 VV116、中科院上海药物研究所的 FB2001 和歌礼制药的 ASC11。 2020 年 4 月 22 日，我国科学家研发新冠病毒 Mpro 蛋白抑制剂的研究被选为Science封面文章，FB2001 即为该研究成果（图源：中国科学院） 但是，在辉瑞的 Paxlovid 获批之前，国内尚还没有一款自己的新冠抗病毒药问世。 研发为什么这么难？ 早在 2020 年 5 月 1 日，FDA 就批准了第一个小分子新冠抗病毒药物瑞德西韦的 EUA，这款药物的研发速度一度让人们以为抗病毒药物将很快终结疫情，甚至被称为「人民的希望」。 然而，瑞德西韦在后续大型临床研究中的表现却让人失望——研究结果显示，该药仅能缩短非重症新冠肺炎患者的病程，而对死亡率或重症率没有影响。 小分子抗病毒药物的研发到底有多难？主要体现在三个方面。 首先，是寻找药物靶点。 导致人类疾病的病毒，本身只携带遗传物质和蛋白质，其融合、复制、成熟等生命活动高度依赖于宿主细胞，这就使得很多可以阻断病毒生命历程的靶点对宿主细胞的生存也至关重要，很容易被抗病毒药物「误伤」。 例如，许多用于治疗艾滋病和乙型肝炎的核苷类抗病毒药物针对的是病毒的逆转录酶，但人类细胞 DNA 聚合酶同样可以与部分核苷类药物结合，导致很多抑制逆转录酶的药物会在治疗剂量下同时抑制人类细胞 DNA 聚合酶，对血细胞、肌肉细胞线粒体等造成伤害。 新冠抗病毒药物的研发中，莫努匹韦也曾由于存在「误伤」人类细胞的风险，一度被叫停临床研究，在进行了大量细胞实验证实其对人类细胞的影响不具有临床意义后，研究才得以「放行」。 莫努匹韦一度因其致突变性而被 FDA 要求暂停研究（图源：Nature） 其次，是设计最佳匹配靶点的分子。 抗病毒药物的研发，往往需要借助现代分子库筛选，也就是通过将库内记载分子与靶点进行比对，从而发掘具有潜在活性的药物。 虽然这种方式能提高新药研发效率，但会导致药物和靶点的契合程度不足，从而可能会影响药效甚至诱导病毒产生耐药性。因此，药物设计过程中常需要对药物分子进行反复修改，甚至需要通过结构生物学等手段的配合，来设计出最匹配靶点的分子。 如丙型肝炎抗病毒药物达拉他韦（daclatasvir），由于研发时科学界对其靶点（丙型肝炎病毒 NS5A 蛋白）的了解有限，这一完全由分子库筛选得来的药物很快在临床中出现了耐药现象。 而在结构生物学研究破解了 NS5A 蛋白的结构后，另外几款通过改进结构、增加化合物与靶点亲和力的药物很快脱颖而出，成为了市场主流。 丙型肝炎病毒 NS5A 蛋白的结构，这一蛋白的结构解析工作直接帮助科学家克服了困扰多年的耐药难题（图源：参考文献[13]） 最后，即使是通过了靶点筛选、药物结构改良这两关，也不一定意味着药物研发就一定成功。 由于细胞内环境和人体环境的巨大差异，在实验室中「过关斩将」但在临床研究中「水土不服」的药物十分常见。 例如曾经被视为新冠病毒「克星」的小分子抗病毒药物法维拉韦（Favipiravir，又称法匹拉韦），其在细胞和动物研究中对新冠病毒有一定的抑制活性，但大型临床试验全部以失败告终。 随后的体外研究显示，法维拉韦本身需要在细胞内转化为活性产物法维拉韦核苷三磷酸才能起效，但这一转化过程在人类呼吸道细胞中的效率极差，直接使得法维拉韦在人体内毫无抗病毒活性。 在新冠病毒的战场上，研究抗病毒药物是一场失败率无限接近于 100% 的挑战。人类能在疫情爆发两年内拥有莫努匹韦和奈玛特韦，已经算是运气足够好了。 我们为什么需要抗病毒药？ 在辉瑞的 Paxlovid 获批后，也在国内引发了不少期待和讨论。有人提出疑问：在非药物防控策略高度有效、抗体药物种类丰富的今天，我国为什么还需要耗费大量精力自主研发小分子抗病毒药物呢？ 实际上，小分子抗病毒药物之所以受到青睐，还要从以下几个方面说起。 首先，和抗体药物相比，小分子抗病毒药物的疗效更好，对诸多新冠病毒变异株均有明显活性。 目前大量临床研究和实践证据均表明，抗体药物的效果会随新变异株的出现而下降。2022 年 1 月 24 日，FDA 宣布因耐中和抗体的新冠病毒变异株（主要是奥密克戎变异株）大量增加，暂停了 REGEN-COV 和 Bam-Ete 两款新冠病毒中和抗体「鸡尾酒」在美国境内的使用。 而在小分子抗病毒药物，以奈玛特韦为例，在一项 Delta 变异株的感染者占到 98% 的研究中，将具有病情进展高风险的新冠病毒感染者病情进展（因新冠肺炎入院或死亡）的概率降低了 88%，治疗组更是无一例患者死于新冠肺炎。 其次，小分子抗病毒药物的给药方式更灵活，可以做到随疫情形势而灵活变化。 相比于需要静脉注射给药的新冠病毒中和抗体，小分子抗病毒药物（除瑞德西韦外）均可口服给药，节省了医护人员和病人在静脉给药上所耗费的成本和时间，也减少了静脉给药相关的不良反应（如输液反应等）。 在美国等医疗资源因新冠疫情受到严重挤兑、大量非重症患者无法入院接受治疗的地区，口服给药的方式明显更便于疫情管理，也可减少患者往来输液中心所带来的二次暴露风险。 此外，小分子抗病毒药物的产能扩充速度远高于抗体药物。 相比于需要专门的生物制药工厂来进行大规模生产的新冠病毒中和抗体，小分子抗病毒药物可以在掌握详细的合成路径后，由一般的合资格药企来生产，更方便在疫情流行期间大量生产使用。 最后，也是最为重要的，小分子抗病毒药物一个颇具潜力的未来，是新冠病毒暴露后预防。 目前的抗病毒药物初步研究中，已被证明具有一定的预防新冠病毒感染潜力。关于莫努匹韦（MOVe-AHEAD 研究）、奈玛特韦（EPIC-PEP 研究）等小分子抗病毒药物用于新冠病毒暴露后预防的研究已经开展，一旦取得积极结果，将很可能进一步改变全球抗疫策略。 而这对于我国疫情的防控更具意义——第一时间给予密接、次密接等潜在暴露者预防性的药物治疗，将可以更快速地帮助我们阻断传播链，更早地扑灭局部疫情，暴露者发展为新冠肺炎乃至于重症新冠肺炎的概率也将大大降低。 不过，尽管小分子抗病毒药物给了我们很多希望，但我们必须认清的是，从人类对抗历次病毒性疾病大流行的经验来看，只靠抗病毒药物就终结新冠疫情的想法并不现实。 小分子抗病毒药物有着一定的副作用，且并非 100% 有效，可能出现意料之外的耐药性，更不是世界上每个角落的人都能负担得起的治疗。 想彻底打赢和新冠病毒的这场「战争」，缜密的非药物防疫策略、广覆盖度的疫苗接种和有效的治疗药物同样重要，缺一不可。 好消息是，我国针对新冠病毒小分子抗病毒药物的研究也陆续取得了突破。据报道，上海药物所等联合研发的 VV116已经获批进入临床试验，并在乌兹别克斯坦获紧急使用授权，预计于 2022 年下半年递交上市申请。 |
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