有没有新冠特效药？

 “新冠特效药”是一个人们寄予很大希望的方向，我们就先来谈这个技术问题。可以特效杀灭新冠的物质是有的，84消毒液就可以。但是，特效药是要对人体没有毒副作用、安全的前提下，又能杀灭病原体，这个问题就难了。一般来说，病原体越大、越复杂，就越脆弱，特效药就越容易找到。比较大的病原体如寄生虫等，现在基本都有特效药。而病毒是最为简单的病原体类型，要找到能杀灭它们的特效药就最为困难。因为医学领域的术语一般都特别生僻，因此直接来谈这些抗病毒药物的机理可能一般人会难以看懂。我们可以用一个比喻来说明。病毒与人体就如同是进行一场战争，要获得胜利，人体的免疫系统是主力部队。但仅靠主力部队可能难以获胜，抗病毒的药物就是协助主力部队的。以此可以将抗病毒的药物分为四种类型。它们也是开发新冠药物可能的药理来源：

 

一、减弱或抑制病毒繁殖

这个相当于在敌人进攻道路上设置障碍，拉铁丝网、挖壕沟、破坏道路......这类行动本身并不会消灭敌人，仅仅是以此延缓敌人进攻的速度，为主力部队到达并消灭敌人争取时间。采用这类药理开发的抗病毒药物目前是最多的。病毒要造成人生病，需要在人体内大量繁殖，而要成功地进行繁殖也是有条件的。只要在病毒繁殖的各个条件或环节加以抑制，就可以减轻或抑制病毒的繁殖。病毒要成功实现繁殖，主要经过这几个环节，首先要吸附在人体细胞上；其次入侵细胞内；三是病毒核酸的合成；四是病毒蛋白的合成。在这些环节的任何一个或多个中施加障碍，都可以减弱或抑制病毒的有效繁殖。

这主要有以下几种途径：

1. 抑制吸附于细胞；

2. 抑制侵入细胞，如金刚烷胺、金刚乙胺等；

3. 抑制病毒核酸复制，如阿昔洛韦、利巴韦林等；

4. 抑制病毒蛋白合成，如利福霉素类药物。

这类药物之所以说是“抑制”，而不是完全“阻断”，就是它们都不会完全使病毒繁殖过程终止，也不会杀灭病毒。因此，这类药物一般只是减轻症状，减缓病程，从而为人体自身免疫能力的提升创造更好的条件。也就是达到现在各类感冒药的水平。理论上说，如果只是这一类的疗效，它们不太可能成为特效药。目前新冠药物极少是从这个思路进行开发的。医生在给感冒病人开药时，往往会提醒一句多喝水。在消灭病毒的问题上，喝水都可能比这类药物作用更大，因为它是通过排泄，把病毒排出人体外，这和杀灭病毒实际效果是类似的。我因为常年出国，在国外如果感冒了治疗很麻烦，所以只要刚一出现感冒症状，我就马上尽最大可能地持续大量喝水，最后发现不用吃药，只要喝水就可以很快治好感冒，两天就好了。对付感冒，水倒可能是特效药物。对付新冠，多喝水也有类似功效。

二、阻断病毒繁殖

它相当于不仅仅是给敌人设置障碍，而且能直接开展阻击战，设置阻击部队消灭一部分进攻的敌人。目前新冠药物的开发，绝大部分就是采用这种药理思路。它们进行抑制的靶点非常精准，这样力度就可以很大，大到可以把入侵的病毒复制过程阻断，相当于消灭了这一部分入侵的病毒。它们主要是通过抑制病毒复制所依赖的某种酶，而实现对病毒复制过程的部分阻断。

目前所选择的靶点较多采用的是3CL（3C样蛋白酶，3C-like protease）和RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶，RNA-dependent RNA polymerase）。中国常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发的阿兹夫定（Azvudine），又称阿滋福啶，原来是用于治疗艾滋病的药物。它是一种艾滋病毒逆转录酶（RT）抑制剂，2021年07月21日，中国国家药监局（NMPA）宣布，附条件批准真实生物申报的阿兹夫定片上市，用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。后来又在此基础上开发成以RdRp为靶点的治疗新冠的药物（就是上线一天就被下架的那个新冠药物）。2022年8月9日，该药纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》。

国外默沙东Molnupiravir（以RdRp为靶点）2022年一季度实现销售32亿美元，辉瑞的Paxlovid（以3CL为靶点）实现销售14.7亿美元，已经属于是大规模使用了，但美国和欧洲等地新冠死亡病例并没有停止，这些药物的毒副作用也在观察之中。阿兹夫定之所以上线一天就被下架，就是因为该药物如果使用不当，可能带来某些已经查明的副作用。根据《阿兹夫定片说明书》，该药品可能造成神经系统和胃肠系统的症状，也可能会造成肝功能、肾功能以及血液学参数的异常。动物研究表明该药物存在一定生殖毒性，可能造成卵巢、子宫重量降低，或是造成胚胎及胎仔发育毒性。基于这些研究结果，即便将其纳入了新冠肺炎的诊疗方案，该药物也“不建议在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、肾功能损伤患者慎用”。辉瑞的Paxlovid使用中也发现一些很奇怪的问题，现在还未完全查明。例如对一些年轻人没有效果；用药之后复阳的几率反而比未用药的比例更高等等。 

    辉瑞Paxlovid的 3CL 蛋白酶抑制剂作用原理

V116 聚合酶（RdRp）抑制剂作用原理

阿兹夫定聚合酶（RdRp）抑制剂作用原理

三、从基因层面阻断繁殖

这个相当于把阻击战打成伏击战，搞得好就把敌人真给消灭了，能达到这个效果是真正的特效药。如果只是使病毒复制所需要的酶失去活性，病毒本身还没有被完全破坏。如果抑制不完全，它还会继续复制。如果药物更加活跃地与病毒的基因结合，相当于让病毒产生了基因改变，从而不是复制所依赖的酶失去活性，而是复制后的病毒也彻底失去活性了。这就相当于彻底杀死了病毒。目前能实现这一点的，有一个成功案例，是治疗丙肝的药物。它们是吉利德公司开发的“吉一代”索华迪，“吉二代”夏帆宁，“吉三代”丙通沙，“吉四代”的索磷维伏片（商品名：沃士韦，索磷布韦 400mg/维帕他韦 100mg/伏西瑞韦 100mg，SOF/VEL/VOX）。这些药物也就是2017年至2020年先后在欧洲与中国等获批上市，是特别新的医药科技进展。我在过去写的一些有关抗病毒药物的介绍里，认为之前人类还没有成功开发过一例抗病毒的特效药，这里特别要更正一下，最新的进展的确已经有一例。这类直接抗病毒的药总称为DAA（直接抗病毒小分子药物，direct-acting/antiviral/agents）。丙肝依然是目前唯一被证明的确能成功实现特效药治疗的病毒类疾病，1-6型全部基因型丙肝都可获得接近100%治愈率的疗效，甚至到重症病程也可以痊愈。而就在不久之前还主要是采用干扰素联合利巴韦林的方案，但其治愈率只能达到70%。丙型肝炎病毒（HCV）也是一种RNA型的病毒。因此，治疗丙肝的成功对于人类最终战胜各种病毒类疾病，尤其RNA型病毒疾病带来了巨大的希望。在最新宣布的新冠药物中，中国开发的深诺西韦（SHEN26）也是类似的原理。以下照片是我在南方科技大学深圳坪山生物医药研究院考察时，该药物研发团队的刘新军博士为我介绍相关情况。

该药物是在早期美国吉利德公司的瑞德西韦（就是那个“人民的希望”）基础上大幅度改进而成，用药后可使新冠病毒载量下降上万倍，所以，我把深诺西韦称为“生的希望”。它也是采用RdRp作为靶点，由南方科技大学张绪穆团队主导研发的。负责该药物产业化和知识产权的公司是2021年8月份成立的深圳安泰维生物医药有限公司，该公司法人为张绪穆团队的李官官博士后、大美女。SHEN26药物就是她主导设计的，颜值和产品都值得关注。 

2022年11月份，SHEN26胶囊II期临床研究方案，已经获得组长单位深圳市第三人民医院医学伦理委员会临床试验审查批件。

四、抗体中和病毒

理论上说，这个也和前面的原理类似，可以达到特效药的程度。2021年12月9日，腾盛博药生物科技有限公司 Brii Biosciences宣布，其旗下控股公司腾盛华创医药技术（北京）有限公司的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法获国家药监局的上市批准，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40 公斤）新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。其中青少年（12-17岁，体重≥40公斤）适应症人群为附条件批准。该药目前是《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》推荐类用药。制造新冠抗体如同人体内二次免疫的原理是一样的。接种疫苗的目的就是让体内产生针对新冠的抗体。如果在体外可以生产出来，在人生病时直接注射到体内，效果与二次免疫是类似的。此次获批是基于美国国立卫生研究院支持的ACTIV-2的3期临床试验，包括847例入组患者的积极中期及最终结果。结果显示，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法使临床进展高风险的新冠门诊患者住院和死亡风险降低80%（中期结果为78%）。 

另外，科院微生物所和君实生物团队共同研发的JS016，舒泰神单克隆抗体BDB-001注射液（根据德国InflaRx公司授权许可开发），北京大学生物医学前沿中心谢晓亮团队开发的中和抗体DXP604等都属于这类原理的药物。北京市已批准DXP-604作为“同情用药”在北京地坛医院临床救治。这类药物的一个问题是抗体的生产极为困难，成本如何有效降低是很大的挑战。2022年7月8日，在腾盛博药长效新冠中和抗体安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法中国商业化上市发布会上，腾盛博药方面透露了该药物定价方面的信息，2克剂量国内售价不高于1万元人民币。注意是“不高于1万”！那就是接近1万喽！现在一克黄金400多元，就按450算吧，2克剂量也就不过是22克黄金！不知道中国黄金储备现在够不够用。用于新冠暴露前预防的药物、由欧洲的阿斯利康公司研发的中和抗体Evusheld（恩适得）已完成入境特殊物品审批，一次性两针接种价格为13300元。这玩意儿可只是用于预防，别说是穷人，就是富人用起来也有点心疼。但不管怎么说，能有些救命的东西顶着，好歹有个心理安慰。 

 

五、影响人体自身免疫力

这种原理不是自己去打阻击，而是帮助主力部队提升战斗力，间接实现抗击敌人的效果。一些中药起作用，很可能也是这个药理。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》有多个不同症状情况下推荐的中医处方，甚至推荐的针灸治疗穴位。这个原理的范围很广，要是不严格地说吃鸡蛋也能增强免疫能力。从药物角度说，干扰素、白介素等可以直接作用于人的免疫系统，使人增强免疫能力，它们是具有广谱性质的抗病毒甚至抗肿瘤的药物。增强人自身的免疫力还是最根本的出路。 

 

六、新冠药物总结

从过去的抗病毒药物的药理和临床实践来说，一般的抗病毒药物是没有特效药的。但是，最近生物科技的进展为获得抗病毒的特效药展现出了曙光。这种药理不仅用于开发新冠药物，而且在抗艾滋病、乙肝、肿瘤等药物中都在采用。所以，有人听到某个新冠药物过去是用于治疗艾滋病的药物开发就有些担忧，这个是一种误解。这种药理是具有通用性的。中国在开发新冠药物上已经出现群体突破的好现象，最终哪个能真正突破出来现在还不好说，但群体突破是中国非常多领域实现跨越的成功模式。只是请大家注意，目前为止，各种新冠药物都展现了一定的“希望”，但还没有完全变成现实。因为一种真正可用的治疗新冠特效药的成功有太多限制条件：特效，可使死亡率降到接近于零；毒副作用低；成本低；最好可以口服......我们要以科学理性、包容和支持的态度对待全新探索中的各种新冠药物开发。我们期待新冠药物中能出现除丙肝药物外的第二种抗病毒特效药。