小分子抗病毒药物治疗新冠感染，使用原则和注意事项？预防长新冠是否有获益？

meihb 2023-09-12

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摘要

小分子抗病毒药物是COVID-19治疗的关键。靶点为Mpro的药物包括：奈玛特韦（Nirmatrelvir）/利托那韦、先诺特韦（Simnotrelvir）/利托那韦、恩司特韦（Ensitrelvir）和来瑞特韦（RAY1216）。RdRp抑制剂主要包括：瑞德西韦（remdesivir）、氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）和莫诺拉韦（Molnupiravir）。本文总结了小分子抗病毒药物治疗门诊和住院COVID-19患者以及预防长新冠的临床获益，并总结了小分子抗病毒药物使用的原则和注意事项。

世界卫生组织（WHO）于2023年5月5日宣布新型冠状病毒感染（COVID-19）不再构成「国际关注的突发公共卫生事件」（PHEIC）［1］。这标志着COVID-19从突发事件变为一个需要进行长期管理的持续健康问题。与COVID-19疫情初期无药可用的窘境不同，目前全球已有多款小分子抗病毒药物可供临床使用，其靶点主要为Mpro［Main protease（主蛋白酶），又称3CLpro（3-chymotrypsin like protease，3-糜蛋白酶样蛋白酶）］或RdRp（RNA-dependent RNA polymerase，RNA依赖RNA聚合酶）。靶点为Mpro的药物包括：奈玛特韦（Nirmatrelvir）/利托那韦、先诺特韦（Simnotrelvir）/利托那韦、恩司特韦（Ensitrelvir）和来瑞特韦（RAY1216）。RdRp抑制剂主要包括：瑞德西韦（remdesivir）、氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）和莫诺拉韦（Molnupiravir）。小分子抗病毒药物已成为COVID-19治疗的关键。

一、门诊COVID-19患者的获益

小分子抗病毒药物的3期试验一般纳入的是发病早期的门诊（轻/中症）COVID-19患者。对于高危人群（如高龄、肥胖、吸烟的患者）的临床试验，主要结局常为住院/病死率；对于不限制入组患者危险因素的临床试验，主要结局常为症状相关结局，相关临床试验的详细信息见表1、2。

奈玛特韦/利托特韦获批的主要依据是EPIC-HR试验［2］。EPIC-HR试验证明了奈玛特韦/利托那韦可以将未接种疫苗的门诊高危COVID-19患者的28 d住院/病死率降低约89%［2］。但是，针对门诊标准风险人群的EPIR-SR试验［3, 4］和探究暴露后预防效果的EPIC-PEP试验［5］均未达到主要终点。先诺特韦/利托那韦的2/3期双盲临床试验针对发病3 d以内的轻中症COVID-19成年患者［6］。对于主要结局11种症状恢复时间，试验组比安慰剂组短约1.5 d。恩司特韦的3期临床试验SCORPIO-SR试验纳入发病5 d以内的轻中症COVID-19患者，主要结局为5种核心临床症状的恢复［7］。主分析集纳入了出现症状72 h之内的患者，125 mg恩司特韦组比安慰剂组症状缓解时间短约1 d。来瑞特韦的3期试验纳入发病2 d以内的轻中症COVID-19患者，该试验提示来瑞特韦显著缩短11项症状的恢复时间［8, 9］。瑞德西韦对于轻中症COVID-19患者的临床证据来自PINETREE试验，提示瑞德西韦显著降低未接种疫苗的门诊高危患者的COVID-19相关住院/病死率［10］。氢溴酸氘瑞米德韦是在瑞德西韦母核结构GS-441524基础上经过结构修饰后的口服制剂［11］。氢溴酸氘瑞米德韦的3期临床试验针对轻中症COVID-19成年受试者，中期分析提示氢溴酸氘瑞米德韦组的症状恢复时间比安慰剂组短2 d［12］。莫诺拉韦的临床证据主要来自MOVe-OUT试验［13］。MOVe-OUT试验提示莫诺拉韦可以将未接种疫苗门诊高危患者的住院/病死率降低约30%。

总之，在未接种疫苗的高危人群中，早期使用奈玛特韦/利托那韦、瑞德西韦和莫诺拉韦可以降低门诊患者的住院/病死率。而在不限制入组患者疫苗接种状态和危险因素的临床试验中，早期使用先诺特韦/利托那韦、恩司特韦、来瑞特韦和氢溴酸氘瑞米德韦可缩短轻中症COVID-19患者的症状持续时间。

此外，多项观察性研究探讨了奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦在真实世界中对于奥密克戎毒株的疗效。由于研究设计和纳入人群的差异，不同研究的数据有一定差异。对于高危人群，奈玛特韦/利托那韦降低住院率或病死率的幅度波动于40%~80% ［14, 15, 16, 17］，而莫诺拉韦降低住院率或病死率的幅度波动于17%~43%［16，18］。同时，不同年龄段的人群获益可能有差异。例如，老年高危人群使用奈玛特韦/利托那韦在各研究中均观察到获益［14, 15, 16, 17］。但是，在以色列CHS医疗保健队列中，65岁及以上的患者服用奈玛特韦/利托那韦后COVID-19相关住院率和病死率显著降低，而在40~64岁的患者中未观察到获益［17］。

二、住院COVID-19患者的获益

瑞德西韦是住院COVID-19患者相关临床试验最多的小分子抗病毒药物。一项个体病例数据Meta分析纳入了9项瑞德西韦治疗住院COVID-19患者的随机对照试验，其中8项试验提供了个体病例数据（10 480例，占总入组患者数的99%），纳入患者的中位发病到随机时间是9 d［19］。Meta分析发现吸氧条件显著影响结局（Pinteration=0.019）。对于不需吸氧或仅需低流量吸氧的患者，瑞德西韦可以显著降低28 d病死率（aOR=0.80，95%CI：0.70~0.93）。对于需要高流量氧疗或机械通气的患者，瑞德西韦不改变28 d病死率（aOR=1.10，95%CI：0.88~1.38）。莫诺拉韦的MOVe-IN试验2期阶段纳入了发病10 d以内的COVID-19住院患者，随机分为4组（200 mg，400 mg，800 mg药物和安慰剂1∶1∶1∶1），主要结局是持续临床恢复；结果提示，4组的中位持续临床恢复时间均为9 d，此外，截至研究第29日的持续临床恢复率相似（81.5%~85.2%）［20, 21］。由于2期试验结果提示莫诺拉韦治疗住院COVID-19患者有临床获益的可能性小，MOVe-IN试验未推进到3期阶段［20, 21］。此外，一些观察性研究提供了奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦在住院患者中的证据。一项目标试验模拟研究纳入了20 000余例住院5日之内的住院COVID-19患者（排除ICU和接受机械通气的患者），发现奈玛特韦/利托那韦（HR=0.77，95%CI：0.66~0.90）和莫诺拉韦（HR=0.87，95%CI：0.81~0.93）使用均与全因死亡率降低相关［22］。一项纳入住院且未接受氧疗患者的回顾性研究中，奈玛特韦/利托那韦（HR=0.34，95%CI：0.23~0.50）和莫诺拉韦（HR=0.48，95%CI：0.40~0.59）的使用也与全因死亡率降低相关［23］。

从上述证据可以看出，氧合状态可能是住院COVID-19能否从小分子药物治疗中获益的关键因素。未接受氧疗或者接受低流量氧疗的住院COVID-19患者，早期使用小分子抗病毒药物可能有所获益。对于已接受机械通气的患者，目前尚无证据支持抗病毒药物的使用。在真实临床场景中，病毒复制活跃期和免疫损伤期很难截然区分。在部分接受机械通气的患者（特别是高龄或免疫抑制的住院患者）中，病毒复制仍活跃（Ct值<30），可能仍存在病毒直接损伤，具有抗病毒治疗的理论基础，未来应开展相关研究确认这些患者接受抗病毒治疗的临床获益。此外，目前住院患者的获益证据主要集中在瑞德西韦、奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦，其他药物在住院患者中的使用仍需进一步研究。

三、预防长新冠（Long COVID）的获益

长新冠是一组以SARS-CoV-2感染后的持续症状为表现的综合征［24］。长新冠的具体定义尚未统一。例如，WHO将长新冠定义为感染SARS-CoV-2后3个月内仍有症状或出现新症状，且这些症状持续至少2个月并无法被其他疾病解释［25］。长新冠的症状可累及呼吸系统、心血管系统、消化系统、神经系统等多个系统［24］。据英国国家统计局报告，截至2023年3月30日，英国2.9%的人口自我报告有长新冠症状［26］。考虑到全球巨大的新冠感染基数，长新冠的医疗负担不可忽视。目前尚无任何药物对长新冠有确切疗效，因此长新冠的预防是降低相关疾病负担的关键。

SARS-CoV-2对不同系统和器官的直接损伤是长新冠的可能发病机制之一［24］。此外，急性感染期住院（OR=2.48，95%CI：1.97~3.13）或接受ICU治疗（OR=2.37，95%CI：2.18~2.56）是长新冠的重要危险因素［27］。由于小分子抗病毒药物可以降低急性感染期机体的病毒载量、减轻病情严重程度、降低住院率，因此小分子抗病毒药物预防长新冠具有理论基础。一项基于美国退伍军人医疗保健数据库的队列研究纳入了35 717例急性感染期接受了奈玛特韦/利托那韦治疗的COVID-19患者和246 076例对照，结果提示奈玛特韦/利托那韦使用与长新冠风险降低相关（OR=0.74，95%CI：0.72~0.77）［28］。期待后续能够有随机对照试验确证小分子抗病毒药物对长新冠的预防作用。

四、小分子抗病毒药物使用的原则和注意事项

由于抗病毒药物无法「杀死」病毒，只能抑制病毒复制，因而抗病毒药物的使用应尽可能早。早期用药需要满足两个条件：早期诊断和药物可及。2022年秋冬季节北美地区经历了SARS-CoV-2、流感病毒和呼吸道合胞病毒的同时流行，为鉴别诊断和早期用药带来了挑战。在未来的临床场景中，流感样病例的鉴别诊断非常重要，需要尽可能早期诊断COVID-19或其他感染性疾病，并使用对应的抗感染药物。这一临床需求凸显了快速病原学诊断的重要性，多重PCR、多种病毒抗原联检有助于快速诊断。此外，社区医院快速抗原检测和患者家庭抗原自检可以进一步缩短诊断时间。国产小分子抗病毒药物的上市极大地改善了COVID-19抗病毒药物的可及性。在药物分发阶段，应给予社区医院等基层医疗机构足够重视，以确保有用药指征的患者能够尽早用药。同时，对于合并用药的人群，在使用时需要注意药物相互作用。例如，对于服用了经CYP450代谢药物的患者，抗病毒治疗时需要避开影响CYP450代谢的抗病毒药物，或者在评估风险后对相关基础病药物进行剂量调整或短暂停药。

虽然Mpro和RdRp都是相对保守的靶点，但是，在抗病毒药物广泛使用的背景下，伴随着强大的选择压力，仍可能出现耐药毒株［29, 30, 31, 32］。因此，病毒序列监测仍有重要意义。此外，抗病毒药物的临床试验中免疫抑制人群一般会被排除。免疫抑制人群自身产生抗体的能力较差，延长抗病毒药物疗程或联合使用抗病毒药物的临床获益尚待未来的研究去回答。部分药物（先诺特韦/利托那韦、氢溴酸氘瑞米德韦、来瑞特韦、恩司特韦）的3期试验以症状指标为主要结局。由于试验纳入的主要是已接种疫苗、感染奥密克戎毒株的患者，重症和死亡事件数不足，需要进一步的观察性研究或临床试验明确这些药物对重症率的影响。COVID-19的暴露后预防也是重要的临床问题。EPIC-PEP试验入组时间窗为暴露后96 h，且没有限定危险因素，未来的暴露后预防临床试验可以考虑缩短暴露后给药时间，同时探索在高危人群中的获益。

参考文献（略）