多组学转化网
AZD4635由行业领先的制药公司阿斯利康开发，是一种高选择性腺苷A2a受体拮抗剂（A2aR Antagonist），主要通过与腺苷竞争性的结合A2aR使免疫细胞保持免疫活性，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。AZD4635可增加树突状细胞活化、抗原呈递和细胞毒性T淋巴细胞浸润。可调节肿瘤免疫微环境，改善抗肿瘤免疫应答。
A2aR作为一种新型的免疫检查点蛋白，近年来开始受到广泛关注，在非小细胞肺癌、肾癌和转移性去势抵抗性前列腺癌中展现出一定单药或与PD-1抑制剂联合的疗效。
细胞外腺苷可在肿瘤微环境（TME）内积累，其含量比正常组织高10-20倍，浓度可达到微摩尔，特别是在缺氧的肿瘤核心内。肿瘤微环境中腺苷通过抑制T细胞和自然杀伤细胞功能，参与免疫逃逸。因此，高效的A2aR拮抗剂，可以逆转高浓度腺苷引起的免疫抑制，有望得到更好的临床效果。
本研究为一项Ⅰa/b期、开放标签的多中心研究，相关研究成果发表在Clinical Cancer Research上。Ⅰa期（剂量爬坡阶段），试验对象为复发/难治性实体瘤患者；Ⅰb期（剂量扩展阶段），试验对象为既往未接受免疫检查点抑制剂治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）或结直肠癌、既往曾接受抗PD-1/PD-L1治疗的非小细胞肺癌，或其他实体瘤患者。入组患者接受AZD4635单药治疗或与度伐利尤单抗联合治疗。
主要研究目标是治疗的安全性；次要研究目标包括抗肿瘤活性和药代动力学；探索性目标包括评估去势抵抗性前列腺癌患者腺苷基因特征。
Clinical Cancer Research
入组人群
截至2020年9月8日，共计250名患者接受了治疗（AZD4635，n=161；AZD4635＋度伐利尤单抗，n=89）。
基于生物标志物的人群富集
预测性生物标志物有助于优化治疗策略。前期的研究确定了14个基因组织水平的表达特征（PPARG、CYBB、COL3A1、FOXP3、LAG3、APP、CD81、GP1、PTGS2、，CASP1、FOS、MAPK1、MAPK3和CREB1），在多种实体瘤中通过A2aR反映腺苷信号传导活性（例如，胆管癌、结肠癌、粘液纤维肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、肉瘤）。肿瘤样本中腺苷基线信号与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较短有关。
接受AZD4635单药治疗或AZD4635+度伐利尤单抗治疗的mCRPC患者的中位PFS分别为10.1周（95%CI，6.3-15.3）和14.9周（95%CI，8.7-29.3）。与抗PD-1治疗后病情进展的患者相比，对免疫检查点抑制剂治疗有反应的患者，基线肿瘤腺苷信号水平较低。
通过外周血腺苷信号特征对中位PFS分析。与对照组相比，血液腺苷信号高于中位数（称为High-“高”）的患者的PFS更长，为21周（95%CI，14.1–34.4）；血液腺苷信号低于中位数（称为Low-“低”）的患者，中位PFS为8.7周（95%CI，6.3–14.7）。血液腺苷信号高的患者24周的PFS概率为48.9%（95%CI为31.5–64.2），血液腺苷信号低的患者为20.6%（95%CI：9.4–34.8）。
不同腺苷水平的中位无进展生存期
这些初步发现表明，外周血腺苷信号可能是mCRPC患者的潜在预测生物标志物；然而，需要更多的研究来证实这些观察结果。
安全性
AZD4635无论是作为单一疗法还是与度伐利尤单抗联合治疗，所有患者都有较好的耐受性，恶心和疲劳是与研究治疗相关的最常见不良事件之一。
值得注意的是，3级或更严重的治疗相关不良事件的发生率，AZD4635单药治疗12.9%，联合度伐利尤单抗增加到21.8%。
AZD4635最初给药方式为纳米混悬剂，考虑剂量一致性和提高给药便利性，改为胶囊剂型。AZD4635 75mg胶囊每日一次的相对生物利用度、PK和耐受性与每日一次100mg纳米混悬剂相当支持在研究后期和AZD4635的未来临床试验中改用胶囊制剂。
总之，AZD4635无论是作为单一疗法还是与度伐利尤单抗联合，都具有良好的耐受性，无重大安全问题。尽管AZD4635的耐受剂量较高（即150和200mg，每天一次），但AZD4635的药代动力学和安全性曲线支持临床试验Ⅱ期给药剂量（RP2D）每天给药一次，胶囊75mg每天给药一次，纳米混悬剂100mg每天给药一次。14基因表达特征评估基线外周血腺苷信号，可有助于富集对治疗有响应的患者人群。
这些发现支持AZD4635 用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者联合治疗的II期研究。化疗药物可增加细胞外腺苷浓度，因此AZD4635联合化疗可能会增强免疫激活、控制肿瘤生长和改善患者预后。一项进行中的II期临床研究，评估AZD4635联合度伐利尤单抗、AZD4635联合CD73单抗奥来鲁单抗(Oleclumab)，用于前列腺癌治疗的安全性和有效性和前列腺癌患者（NCT04089553）。另有一项正在进行的II期非随机研究，评估AZD4635联合度伐利尤单抗±卡巴塔赛治疗进展期去势抵抗性前列腺癌患者的疗效和安全性（NCT04495179）。
参考资料
Lim EA, Bendell JC, Falchook GS,et al. Phase Ia/b, Open-Label, Multicenter Study of AZD4635 (an Adenosine A2A Receptor Antagonist) as Monotherapy or Combined with Durvalumab, in Patients with Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2022 Nov 14;28(22):4871-4884. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0612. PMID: 36044531.
