对乙酰氨基酚：肝毒性及处理方法 | 主任谈肝病

对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药，用于轻中度疼痛及发热，在1960年来美欧作为非处方药广泛上市并应用。但它的肝毒性一直是关注的热点，尤其是美国急性肝衰竭的第一大原因。2011年起，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，对乙酰氨基酚超剂量使用可能导致严重的肝损伤，甚至肝衰竭、肝移植和死亡，因此建议停止处方和销售对乙酰氨基酚超过325 mg的处方药（不包括非处方药），同时FDA要求所有含对乙酰氨基酚的处方药说明书中增加黑框警告，提示严重肝损伤风险。由于新冠的流行，对乙酰氨基酚也成为新冠症状的对症药物，尤其我国对乙酰氨基酚往往混合其他药物使用，易导致过量，网络已有中毒引起肝衰竭的案例报告，在此对对乙酰氨基酚的肝毒性及异常反应作一介绍并提供处理意见。

作用机制

对乙酰氨基酚口服治疗量后30~120分钟血药浓度即达到高峰。进入人体的对乙酰氨基酚90％~95％通过肝脏代谢，其中4％~5％的药物经肝脏细胞色素P450氧化酶系统代谢为N-乙酰苯亚胺醌（NAPQI），它能迅速与体内谷胱甘肽结合成水溶性无毒化合物由尿排出。如果大量服用对乙酰氨基酚，则代谢产生的NAPQI不能被有限的谷胱甘肽结合，转而与肝细胞内蛋白的巯基结合，产物可致肝细胞损害、坏死，严重者可致肝肾衰竭、肝性脑病、脑水肿、低血糖、低血压，甚至死亡。降低谷胱甘肽高危的因素（禁食、营养不良、酒精中毒）可能加剧对乙酰氨基酚中毒。

毒副作用

对乙酰氨基酚的第一种毒副作用与剂量无关，表现为体质性的过敏反应，其标准剂量下使用就可能导致严重的过敏反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。这两种综合征都可能危及生命，并且都可能伴有肝损伤的证据。这样的案例少见，但一旦出现往往病情凶险，治疗需要皮质激素冲击治疗及血液滤过等综合治疗。

第二种毒副作用是安全剂量下的肝损伤，每天剂量总体小于3g，仍会导致部分患者的肝功能异常，主要表现为肝酶尤其丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）的升高，通常发生的时间在3~7天内，转氨酶升高幅度为轻度升高（<3ULN），但仍有约30%~40%的病人转氨酶会出现3ULN以上升高。病人通常不伴有恶心、呕吐等症状，黄疸不常见。这些患者停药后可以一周内获得转氨酶的大幅下降，可以不需要护肝治疗。

第三种类型，急性中毒。急性中毒被定义为单一毒性急性摄入对乙酰氨基酚超过儿童为150 mg/kg，成人大于10 g。服用的对乙酰氨基酚的平均剂量Larson's系列275例对乙酰氨基酚患者急性肝衰竭为24g。这是最经典的对乙酰氨基酚肝损伤，往往发生在有意或者无意药物过量，常见于自杀后出现。单次过量超过7.5g或者10g以上，肝损伤通常在服药后1~3天内发生，出现明显的乏力、纳减、恶心、呕吐、黄疸、嗜睡乃至昏迷等症状，肝功能转氨酶迅速上升，常AST大于ALT，AST达数千以上，笔者曾见>10000U/L。随后总胆红素进行性上升并出现肝酶下降，典型的胆酶分离相。可发展为急性肝衰竭伴肝昏迷，死亡率极高。

第四种类型，慢性中毒。慢性中毒的定义，或多个时间点摄入，各不相同，但通常儿童每日使用量超过90 mg/kg，成人每天超过4g被认为是有毒的。出现肝损伤，可表现为肝功能的持续异常，也可发展为肝衰竭。此类患者常有慢性肝病基础，比如酒精依赖者，酒精依赖是对乙酰氨基酚肝损伤的高危因素，酒精依赖者存在谷胱甘肽不足，是肝损伤的病变基础。

表1  对乙酰氨基酚中毒的分期

Rumack-Matthew列线图判断急性对乙酰氨基酚中毒

1988年Smilkstein MJ等通过多中心试验2540名服用N-乙酰半胱氨酸（NAC）的对乙酰氨基酚过量患者的结果：28例死于对乙酰氨基酚，但服用NAC的患者在服用对乙酰氨基酚过量后16小时内无一例死亡；如果在摄入NAC后10小时内给予对乙酰氨基酚，ALT>1000 U/L的比率为6%，如果在摄入NAC后10至24小时之间给予对乙酰氨基酚，则ALT>1000 U/L的比率为26%。研究者创建了Rumack-Matthew列线图，判断急性对乙酰氨基酚中毒。

图1  Rumack-Matthew列线图

注：以血浆对乙酰氨基酚浓度的半对数值与时间分别作为纵、横坐标。使用此图时需注意：时间指摄入对乙酰氨基酚后的时间。4小时的浓度并不一定代表峰浓度。仅可用于单次急性摄入后的评价。图中实线的25%的区间包括了对乙酰氨基酚血浆浓度测定时的误差和过量摄入后的时间估计值。

急性对乙酰氨基酚中毒的治疗

口服或静脉注射NAC，可能的话予以活性炭，NAC通过静脉及口服给药疗效相当。静脉给药需连续输注。负荷剂量是150mg/kg，溶于200ml 5％的D/W中，15分钟以上滴完；后维持量是50mg/kg，溶于500ml 5%的D/W中，4小时以上滴完；然后100mg/kg，溶于1000ml 5%的D/W中，16小时以上滴完。儿童的给药剂量可能需要调整，以减少总的补液量。

表2  NAC治疗方案

注：这里的140 mg/kg，150 mg/kg剂量有差异是由于不同规格的NAC导致，可忽略。

慢性对乙酰氨基酚中毒的治疗

仍可用NAC，NAC在治疗慢性对乙酰氨基酚中毒的作用和地位尚不清晰。理论上，假如对乙酰氨基酚摄入>24小时仍有残留（未代谢），使用解毒剂是有益的。下述方法虽尚未经证实有效，但可以使用：

如可能有肝毒性存在（如果AST和ALT正常， 对乙酰氨基酚浓度初始即升高），给予NAC 140mg/kg负荷剂量口服，然后在第1个24小时内，70mg/kg口服，每4小时1次。如果24小时后重复测定AST和ALT为正常，则停用NAC；如果重复测定AST和ALT水平升高，则每日监测，并继续给药NAC至AST和ALT正常为止。如疑有肝毒性存在（特别是初始AST和ALT升高），则全程给予NAC。

对乙酰氨基酚中毒的预后

通过合理治疗，死亡率不高。

摄入对乙酰氨基酚24～48小时后出现提示预后不良的情况包括下述所有：

• 充分复苏后pH仍<7.3

• INR>3

• 血清肌酐>2.6

• 第Ⅲ（意识混乱和嗜睡）或第Ⅳ级（迟钝和昏迷）肝性脑病

• 低血糖

• 血小板减少症

• 急性对乙酰氨基酚中毒并有肝硬化

总结

对乙酰氨基酚治疗期间出现的轻微转氨酶升高很少出现症状，通常未被发现，停用对乙酰氨基酚后迅速消失，有时甚至以相同剂量继续服用。这种短暂的转氨酶升高似乎不会对肝脏产生持久的影响。但急性中毒需要即刻启动NAC化治疗，可以极大地挽救生命。但NAC化并不被很多医生知晓。

参考文献：Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose: analysis of the National Multicenter Study(1976-1985). N Engl J Med 1988; 319: 1557-62