生命活动离不开炎症,作为抵御有害物质入侵生命的一道防线,我们的机体会在受伤或感染后开始“发炎”,它能吸引大量免疫细胞前来“御敌”,是免疫系统开始战斗的号角。
正常情况下,炎症活动是有时效性的,当威胁存在时,炎症活动进行,一旦威胁过去,炎症就会“功成身退”。
但慢性炎症不同。它通常由急性炎症演变而来,会长期盘踞在我们身体里,并错误地指挥免疫系统,去攻击正常细胞。久而久之,我们的组织和器官会被损伤,甚至导致免疫系统的崩溃。
可怕的是,上了年纪后,机体存在慢性炎症的情况开始变得异常普遍,原因无他,这种可怕的持续性炎症有时是岁月亲自“递”来的。
我们知道,细胞会随着岁月的流逝而衰老,在步入老年期后,细胞的活性和增殖能力都会有所下降,这个时候的细胞会分泌衰老相关分泌表型(SASP)——
这是一种将细胞衰老与组织部功能障碍联系起来的新机制,最突出的特征在于会分泌促炎细胞因子、趋化因子和其他更多的促炎分子,使身体保持一种持续的低水平慢性炎症。
△ 低水平系统性慢性炎症的原因和后果
它就像一种慢性毒药,在无知无觉中为身体埋下隐患,据悉全身性的慢性炎症会导致多种疾病,这些疾病是造成全球残疾和死亡的主要原因,超过总占比的50%。
2019年,国际顶级期刊《Immunity》(影响因子:43.474)一篇综述[2]直接表示:炎症易导致癌症的发展,并促进所有阶段的肿瘤发生。
当癌细胞及其周围的基质细胞和炎症细胞相互作用时,就会形成炎性肿瘤微环境(TME)。据不完全统计,在所有癌症病例中,约有15%-20%的病患在同一组织或器官部位先有感染、慢性炎症或自身免疫的问题。
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的重要病理基础。而自从上个世纪80年代,学者于斑块中发现存在免疫细胞侵袭后,炎症就被认为是动脉粥样硬化的一个关键因素,其中,炎症细胞和可溶性介质在动脉斑块的形成中至关重要。
要谈糖尿病与慢性炎症的关系,就不得不说到胰岛素抵抗,它是2型糖尿病的主要生理障碍,而多项研究证实:TNF-a、IL-6、CRP等炎症因子会参与胰岛素抵抗。
除此以外,炎症还会激活一种名为IRAK1(白介素-1受体相关激酶-1)的酶类[4],它会通过阻断胰岛素受体底物1(IRS-1)—一种助力胰岛素发挥功能的关键分子—来阻断胰岛素的信号,从而明显降低胰岛素代谢葡萄糖的能力。
慢性炎症还与老年痴呆、关节炎、黄斑变性、自身免疫病、肺动脉高压等疾病有关,可谓是万病之源。
慢性炎症的危害重重,但除非这种炎症与某种健康状况相关,否则主流医学并不会主动干预低度炎症或慢性炎症,那么我们只能认命地等待衰老的“苦果”吗?
当然不是,就日常而言,我们可以改变自己的饮食习惯及生活方式去预防炎症,而随再生医学的蓬勃发展,在医学上,我们也拥有了与慢性炎症“扳手腕”的力量。
在这场与炎症拉扯的战役中,负责“冲锋陷阵”的便是近期的研究热门—间充质干细胞(MSC)。
这是一类具有自我更新及多向分化潜能的细胞,其可分化为多种细胞的“变身能力”总被津津乐道,但这里我们要提到的是另外两个特性-免疫调节及驱炎性,它们仿佛为征服炎症而量身定造,让干细胞一跃成为“炎症的征服者”。
MSC是天生的免疫豁免细胞,它不表达白细胞抗原HLA-DR,仅表达可以忽略的HLA-A、HLA-B。这种特性让MSC即使进入不同个体,也能逃过宿主的T细胞识别检测—这是MSC能作为药物,发挥免疫调节功能的一大前提。
说回免疫调节功能本身,大量研究表明,MSC到达炎症现场后,可以调节多种免疫细胞,如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和自然杀伤性细胞等
△ 干细胞调控免疫系统示意图
一方面,MSC能够通过分泌趋化因子(CCL5、CXCL10),生长因子(TGF、HGF)以及抗炎小分子(NO、PGE2)等,抑制炎症反应及炎症相关细胞TH1和TH17、浆细胞、促炎性M1巨噬细胞、自然杀伤性细胞及中性粒细胞的迁移、增殖。
另一方面,MSC可以通过促进具有抑制过度免疫功能的细胞,如调节性T细胞和B细胞、抗炎性M2巨噬细胞,以及未成熟树突状细胞的产生,来达到调节免疫,减缓炎症的效果。
事实上,除了能调节低级别的炎症,MSC还被应用于其他的免疫问题场景,在诸如移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、过敏性鼻炎等疾病上都有建树。
如果说免疫调节是治疗炎症的原子弹,那么“趋炎性”就其自带的GPS定位装置。
细胞间质及其中的体液成分,共同参与构成了细胞生存的“微环境”,微环境的稳定是维持着细胞增殖、分化、代谢和功能活动的重要条件。
然而炎症爆发后,这种平衡就被打破了。受损部分会表达不同的趋化因子、黏附因子等信号分子,而正是这些信号分子将MSC吸引到了炎症现场。
首先在局部注射中,MSC会通过趋化因子浓度梯度被引导至受损部位,这种情况被称为非系统归巢。
而说到黏附因子(如VCAM-1),主要涉及系统性归巢,它就像在血液中游走的巡逻兵,会与经过的干细胞上的“VLA-4”(α4(itga4)和β1(itgb1)亚基组成)进行结合,以扣住干细胞,使它去往该去的地方[5]。
除了以上两大类信号分子,还可能有生长因子,比如PDGF-AB(血小板衍生生长因子)、IGF-1(胰岛素样生长因子);炎症因子,比如TNF-a(肿瘤坏死因子a)、IL-8(白介素8)等,共同参与促进干细胞的趋炎性。让MSC仿佛自带GPS一般,即使是面对全身性慢性炎症,也能精准到达炎症现场,发挥功效。
从精准定位到准确打击,在面对慢性炎症上,MSC的效用已经毋庸置疑。目前再生医学界还在尝试通过基因修饰、细胞表面工程、放射治疗技术等来提高干细胞的归巢效率。相信随着各项技术的完善,干细胞在改善慢性炎症上也将变得越发准确而有效。
这些年,慢性炎症逐渐被认为是“第十大衰老标志”,诸如基因组不稳定、线粒体功能障碍、蛋白质稳定性问题等,似乎都与它脱不了干系。而干细胞疗法为治疗这种“隐匿杀手”提供了新的选择,不但能提前阻断一些重大疾病的来路,还能在一定程度上延缓衰老,让人类能够健康地活得更久。
说明:本文转载自公众号“华夏源干细胞”,仅用于传播科普知识,分享行业观点,不构成任何临床诊断建议,如有版权等疑问,请随时联系我。
参考资料:
[1]An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging
https:///10.1038/s43587-021-00082-y.
[2]Inflammation and Cancer: Triggers, Mechanisms, and Consequences
https:///10.1016/j.immuni.2019.06.025.
[3] Inflammation and cardiovascular diseases: lessons from seminal clinical trials.https:///10.1093/cvr/cvaa211.
[4]Deletion of interleukin 1 receptor-associated kinase 1 ( Irak1) improves glucose tolerance primarily by increasing insulin sensitivity in skeletal muscle.https:///10.1074/jbc.m117.779108.
[5]Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement. https://dx./10.1016%2Fj.isci.2019.05.004.