【原】Nature Reviews Drug Discovery：2022年FDA批准的新药点评

GoDesign 2023-01-04 发布于北京

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近日，Nature Reviews Drug Discovery发布了对2022年FDA批准新药的点评文章《2022 FDA approvals》，针对其中的主要观点供读者参考。2022年FDA的药物评估和研究中心(CDER)批准上市了37个药物（15个BLA，22个NME），是自2016以来的最低值，但高于1993年以来的历史平均水平（34）。

图1. 1993-2022年FDA CDER批准的NME和BLA数量。图片来源：Nature Reviews Drug Discovery。

关于CDER批准的37个药物，可查看这篇文章《2022年FDA批准的新药汇总》，此处不重复介绍。除了CDER批准的药物外，负责监管疫苗、细胞和基因疗法以及血液制品生物制品评估和研究中心(CBER)在2022年也有不少重磅疗法上市，下表是其中的代表性疗法介绍。

表格来源：Nature Reviews Drug Discovery。

抗癌药物依然占据CDER获批药物的主导地位，比例达到27%（10个）。皮肤病和非恶性血液病学适应症的批准数量高于近五年平均水平，而传染病和神经病学适应症的批准数量则略有下降。

图2. CDER批准的治疗领域。图片来源：Nature Reviews Drug Discovery。

BLA的比例占到了47%（15），是迄今为止的最高比例。其中，单抗、双抗和ADC占到了30%（11）。小分子药物则依然占据了半壁江山（这里作者认为是18个小分子，猜测是把其中一个造影剂涵盖进去），更多关于小分子药物的总结可参考这篇文章《2022年FDA批准的小分子新药及药物设计思路》。

备注：公众号回复“FDA2022”，可以下载笔者自制的2022年FDA批准上市的小分子药物汇总高清图。

图3. CDER批准的不同modality。图片来源：Nature Reviews Drug Discovery。

值得关注的blockbusters

1) Lilly的GLP-1/GIP受体激动剂tirzepatide，单药或组合使用tirzepatide的降血糖活性优于“重磅药物”索马鲁肽，被认为是目前治疗2型糖尿病的最有效药物。该药物还具有减肥效果，在不同剂量水平下减肥效果约为6.5-14%。EvaluatePharma预计其销售峰值达到108亿美元。

2) BMS的别构抑制剂deucravacitinib，是第一个TYK2抑制剂、第一个假激酶域抑制剂和第一个从头上市的氘代药物。与安慰剂和“重磅药物”apremilast相比，降低了银屑病的严重程度。目前，BMS正在开发用于银屑病关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病适应症。在deucravacitinib获得批准几个月后，武田以首付款40亿美元收购了Nimbus的TYK2抑制剂。预计其销售峰值达到17亿美元。

创新的癌症疗法

1) BMS的"first-in-class" LAG3阻断剂relatlimab与BMS的PD-L1单抗nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤，将与目前的标准疗法nivolumab + CTLA4单抗ipilimumab进行头对头试验。预计其销售峰值达到23亿美元。

2) Immunocore的TCR双特异性蛋白tebentafusp，用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者。大多数双特异性T细胞接合器依靠抗体结构域将癌细胞带到 T 细胞附近。但是tebentafusp融合了一个gp100–HLA靶向T细胞受体 (TCR) 结构域以结合癌细胞和一个CD3结合抗体结构域以募集T细胞。TCR结合 MHC肽抗原，而不是细胞表面表达的蛋白，有望为肿瘤学打开新的大门。相比之下，强生的teclistamab使用BCMA靶向抗体臂结合多发性骨髓瘤细胞，并使用CD3靶向臂与T细胞结合。Roche的双抗mosunetuzumab结合淋巴瘤细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3。

3) Mirati的KRAS-G12C共价抑制剂adagrasib用于具有KRAS-G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。2021年5月上市了第一个KRAS G12C共价抑制剂Sotorasib（由Amgen研发）。

争议监管裁决

1) 对Amylyx的AMX0035（苯丁酸钠和牛磺酸二醇的固定剂量组合）的审查。该药物用于致命的成人肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）。该疗法的作用机制尚不清楚，但Amylyx假设它可以通过减轻内质网应激和线粒体功能障碍来预防神经元死亡。2020年，该药物在177名ALS患者中进行的 II 期试验结果表明它比安慰剂有一些益处。当Amylyx最初根据这些结果向 FDA 寻求批准该疗法时，FDA表示需要进行第二次试验以确认该信号是真实的。

FDA召集其独立顾问在2022年对该药物进行了两次讨论，结果各不相同。3月，小组成员以6:4票的结果认为数据并未表明该疗法对ALS有效。FDA审查员和独立专家都对试验规模小、数据缺失、药物的适度效应量、统计分析等提出了质疑。而当小组在9月重新召集讨论时，却以7:2票赞成了该药的疗效。该药物的III期试验正在进行中，结果将于2024年公布。

2) 对Provention Bio的CD3单抗teplizumab的审查。几十年来，研究人员一直怀疑免疫调节CD3靶向抗体可能会阻止T细胞杀死产生胰岛素的细胞，从而减缓自身免疫性1型糖尿病的进展。十多年前，一项针对I型糖尿病患者的teplizumab III期试验失败了，缺少改善胰岛素使用和血糖水平的复合主要终点。然而，在2019年，NIH发起的一项针对76名有患病风险的个体的II期试验表明，该抗体将诊断1型糖尿病的中位时间延迟了约2年。

当FDA在2021年召集其独立顾问评估该疗法时，他们以10：7 赞成批准。但几位小组成员质疑数据包和小型II期试验是否提供了足够可靠的数据。由于制造问题，FDA最初在2021年拒绝了该药物，并在2022年重新提交后获批。该药物的III期试验正在进行中，结果将于2023年下半年公布。