重症感染个体化治疗篇（二）——碳青霉烯类药物血药浓度监测

碳青霉烯类药物为目前临床中抗菌谱最广，抗菌强度最强的抗菌药物之一，由于其对产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、头孢菌素酶（Ampc）等的细菌均具有抗菌活性，该类药物也是目前临床中用于各种多药耐药细菌感染的重要治疗药物，现有厄他培南、美罗培南、亚胺培南，本文主要介绍美罗培南和亚胺培南。

碳青霉烯类为时间依赖型抗菌药物，半衰期较短，常以给药间隔内血药浓度超过致病菌最小抑菌浓度时间（T_>MIC）作为药动学/药效学（PK/PD）参数，当%T_>MIC >40%（% T_>MIC是指游离血药浓度达到或超过MIC持续时间占两次给药间期的百分比）时，可认为具有良好的抗菌效果。重症感染、多重耐药菌感染以及多种细菌合并感染，%T_>MIC 达到90%以上甚至100%。所以对于重症感染的患者，碳青霉烯类抗菌药物血药浓度监测目标为：Cmin＞MIC。临床上检测美罗培南和亚胺培南的稳态谷浓度（Cmin）有助于重症感染患者的治疗。临床有药敏结果的患者可以依据药敏结果中的MIC值确定患者治疗需要达到的Cmin，进一步调整药物的剂量；如果经验用药，无药敏结果，可以依据下表主要目标致病菌的敏感性折点制定合适的剂量。例如，患者重症肺炎，可能是肠杆菌科感染，使用美罗培南治疗，美罗培南对肠杆菌科敏感性折点MIC≤1，那么该患者监测稳态谷浓度（Cmin）大于1，具有良好的抗菌药物效果。

如何提高%T_＞MIC有以下措施：

1. 增加给药剂量

2. 延长给药时间

3. 针对重症感染、急需美罗培南快速起效的患者，可以将延长输注给药法进一步优化，分为两步，第1步先将负荷剂量药物快速滴注(约滴注30min)，使血药浓度快速达峰，尽快产生杀菌效果；第2步将维持剂量药物在2.5h内缓慢滴注，从而使血药浓度较长时间维持在MIC以上，延长%T_＞MIC，最大限度发挥药效。

碳青霉烯类抗菌药物的不良反应相对少、安全性高，对该药进行血药浓度监测的主要目的是提高%T_＞MIC，实现药效学达标，以达到提高治疗效果、延缓细菌耐药的目的。碳青霉烯类药物临床毒性阈值相关研究很少，2020年《Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position­Paper》^[1]中首次明确提出了美罗培南的肾毒性和神经毒性的阈值：Cmin>44.5mg/L与美罗培南不良反应肾毒性或神经毒性相关。2021年全路等^[2]的研究表明，美罗培南的神经毒性和肾毒性阈值均为Cmin >27mg/L。

肾毒性和神经毒性是亚胺培南的主要毒性不良反应，关于亚胺培南血药浓度和不良反应间的相关性研究很有限。Bricheux A等^[3]研究报道，当地HUG指南中建议重症患者亚胺培南血药浓度Cmin维持在2-20 mg/L。

碳青霉稀的药物暴露是高度可变的并且难以在ICU患者中预测，重症感染患者有必要进行常规血药浓度监测以确保药物的有效治疗，优化碳青霉稀的临床使用，减少耐药菌株的产生以及不良反应的发生。

总之，碳青霉稀血药浓度监测报告解读需要个体化，根据患者临床症状、可能致病菌、对药物的耐受等情况确定治疗浓度范围。对于重症患者，我们建议：MIC < Cmin< 20mg/L；其中美罗培南Cmin最高不超过44mg/L。

我院药学部一直重视重症感染常用抗菌药物血药浓度监测方法的开发，现已经开展的抗菌药物血药浓度监测项目有：万古霉素、利奈唑胺、美罗培南、亚胺培南、伏立康唑。本文介绍美罗培南和亚胺培南血药浓度监测，首次采血时间在用药48小时后给药前30min，紫色采血管采血2mL。医嘱开具方法：医嘱开具栏直接输入项目首字母，如开具“美罗培南血药浓度监测”，医嘱开具栏输入“mlpnxyndjc”即可。有任何疑问欢迎来电。

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参考文献：

[1] Mohd H. AbdulAziz1 , JanWillem C. et al．Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper［J］.  Intensive Care Med，2020, 1–27．

[2]金路,罗雪梅,朱怀军,葛卫红. 重症感染患者美罗培南血药浓度与不良反应相关性[J]. 中国医院药学杂志,2020,24:2561-2564.

[3]Bricheux A,Lenggenhager L,Hughes S,et al. Therapeutic drug monitoring of imipenem and the incidence of toxicity and failure in hospitalized patients: a retrospective cohort study.[J]. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases,2019,253.

编辑：陈永妍     

审核：袁冬冬    张寒娟