重症患者万古霉素给药方案的优化研究

作者：石颖 何娟 毛恩强 卞晓岚 周洁芳 陈尔真

中华危重病急救医学, 2020,32(02) : 140-144. 

    万古霉素是治疗革兰阳性（G+）菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线用药；该药具有肾毒性，谷浓度越高，肾毒性越大，而谷浓度过低，则会诱导细菌耐药[1]。重症患者病理生理变化显著，常导致万古霉素的药代动力学-药效动力学（PK-PD）发生显著改变[2]。因此，治疗期间应避免采用标准的固定剂量策略，而是要借助治疗血药浓度监测（TDM）的手段，以PK-PD为导向进行个体化给药。然而，在相同日剂量下，给药频率不同，药物的体内PK过程是不同的[3]。本研究拟对重症患者使用万古霉素后的血药浓度及其PK进行分析，探讨其PK-PD的影响因素，比较重症患者万古霉素3种不同给药方案下的PK-PD，旨在优化给药策略，提高疗效并减少不良反应。

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资料和方法

     1.1　病例的纳入及排除标准：

采用回顾性研究方法，选择2011年1月至2018年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院重症监护病房（ICU）使用过万古霉素治疗的患者作为研究对象。

1.1.1　纳入标准：

同时具备以下3个条件者方可入选。①年龄18～80岁；②住院期间应用万古霉素且有稳态谷浓度（Cmin）测定数据者；③住院时间>14 d。

1.1.2　排除标准：

①严重肾功能不全者，根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率（CCr）<50 mL/min，CCr＝〔（140－年龄）×体重（kg）〕/〔SCr（μmol/L）×0.818〕，女性患者再将计算结果×0.85，其中SCr为血肌酐；②血流动力学不稳定者（如液体复苏，血压波动大，使用多巴胺、去甲肾上腺素等血管活性药物等）；③使用肾脏替代治疗（RRT）者。

1.2　伦理学：

本研究符合医学伦理学标准，并经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理学委员会批准（审批号：2018-145-2），所有治疗及检测均获得过患者或家属的知情同意。

1.3　分组及血药浓度监测方法：

万古霉素初始给药剂量按照患者的实际体重进行计算并根据肾功能进行剂量调整，初始给药方案为1 g，每12 h给药1次，每次静脉滴注2 h（万古霉素先用注射用水溶解，再以至少100 mL的生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释）。根据实际给药间隔将患者分为12 h给药1次组（q12 h组）、8 h给药1次组（q8 h组）、6 h给药1次组（q6 h组）3组。

患者均于开始治疗后至少48 h才开始采样，数据相当于达稳态后的谷浓度数据。于次日清晨用药前0.5 h抽取静脉血2 mL，采用荧光偏振免疫法测定万古霉素的Cmin。使用Bayesian法估算出患者的个体PK参数[3]。

1.4　观察指标：

收集患者的性别、年龄、体重、临床诊断、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）、肾功能等一般临床信息；收集患者发病时间、万古霉素用药时间和疗程、万古霉素Cmin等信息。使用JPKD Ver 3.1软件推算万古霉素用药前（0 h）及用药后1、2、4、6、8、12和24 h的血药浓度，以梯形面积法计算24 h内血药浓度-时间曲线下面积（AUC0～24 h）。记录同期G+菌对万古霉素的最低抑菌浓度（MIC），计算AUC0～24 h/MIC。

1.5　统计学分析：

使用SPSS 20.0软件处理数据。正态分布或近似服从正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t或t'检验；计数资料比较采用χ2检验；采用多元线性回归分析以及逐步回归分析法分析万古霉素PK-PD参数与其影响因素的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

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结  果

2.1　患者一般临床资料（表1）：

表1

万古霉素不同给药间隔3组ICU患者基线资料比较

共筛选出285例患者，q12 h组217例次，q8 h组90例次，q6 h组26例次；患者主要诊断为重症胰腺炎（26.64%）、重症肺炎（25.95%）、白血病（18.69%）等。共收集到529项万古霉素Cmin数据，q12 h组375项，q8 h组121项，q6 h组33项。3组患者性别、APACHEⅡ评分差异无统计学意义（均P>0.05）；q12 h组年龄略低于q8 h组，具有较高的SCr水平（均P<0.05），但是3组间CCr差异并无统计学意义（P>0.05）。

2.2　万古霉素的血药谷浓度及PK-PD参数结果：

万古霉素Cmin平均值仅为（11.1±5.6）mg/L，其中Cmin<10 mg/L的比例高达48.6%（257/529）；仅43.3%（229/529）达到了目标谷浓度（10～20 mg/L） [4]，其中13.6%（72/529）达到了15～20 mg/L；Cmin>20 mg/L的比例为8.1%（43/529）。此外，根据Bayesian法估算的万古霉素表观分布容积（Vd）为（1.05±0.06）L/kg，且q12 h组显著高于q8 h组、q6 h组（均P<0.01；表2）。

表2

万古霉素不同给药间隔3组ICU患者万古霉素PK-PD参数比较（±s）

2.2.1　不同给药间隔万古霉素组PK-PD参数比较（表2）：

q6 h组和q8 h组Cmin显著高于q12 h组（均P<0.05），而q6 h组与q8 h组间Cmin差异无统计学意义（P>0.05）。q6 h组Cmax显著低于q8 h组，而q8 h组Cmax显著低于q12 h组（均P<0.05）。3组间AUC0～24 h差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2.2　统一日剂量后不同给药间隔万古霉素组PK-PD参数比较（表3）：

表3

万古霉素不同给药间隔3组ICU患者统一日剂量后估算的万古霉素PK-PD参数比较

JPKD Ver 3.1软件可以较好地推测个体患者的PK参数，也可以通过PK参数用Bayesian反馈法准确地估算出Cmin[5]。为了排除日剂量、体重对PK-PD参数的影响，本研究以指南推荐的15 mg/kg、q12 h（30 mg·kg-1·d-1）[6]为给药标准，规范每日总剂量，利用前述所得的个体PK参数，以JPKD Ver 3.1软件推算Cmin、Cmax、AUC0～24 h值再次进行统计学分析。结果显示：q12 h组较q8 h组和q6 h组具有较高的Cmax及较低的Cmin（均P<0.05）；而q8 h组与q6 h组Cmin、Cmax比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。对Cmin为10～20 mg/L的达标率进行比较，q6 h组>q8 h组>q12 h组，但是在统计学上仅q6 h组与q12 h组存在差异（P<0.01）；对Cmin为15～20 mg/L的达标率进行比较，3组均较低，3组间差异无统计学意义（P>0.05）。在血药浓度超过4倍MIC所占时间（%T>4MIC）达标率上，q6 h组>q8 h组>q12 h组，但MIC值分别为1 mg/L和4 mg/L时，仅q12 h组与q8 h组存在差异；MIC值为2 mg/L时，q12 h组与其他两组差异均有统计学意义（均P<0.05）。3组间AUC0～24 h/MIC≥400的达标率差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3　万古霉素PK-PD参数的影响因素分析：

多元线性回归分析显示，CL万古与CCr呈正相关（P<0.01；图1）。年龄、SCr、CCr、CL万古与Cmin显著相关，日剂量、年龄、体重、SCr、CCr、CL万古与AUC0～24 h显著相关（均P<0.01；表4）。进一步分析发现，CCr、CL万古与年龄呈负相关（r值分别为-0.432、-0.488，均P<0.01），Cmin与年龄呈正相关（r＝0.427，P<0.01）。对患者年龄进行分层统计，结果显示（表5），CL万古、Cmin在不同年龄层差异存在统计学意义（均P<0.01），低年龄段患者（<40岁）较高年龄段（≥60岁）患者具有更高的CL万古及更低的Cmin。

图1

ICU患者CCr与CL万古的相关性

表4

ICU患者万古霉素Cmin及AUC0～24 h与其影响因素之间的相关性

表5

不同年龄ICU患者万古霉素PK-PD参数比较（±s）

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讨  论

重症患者病理生理特征存在多变性，不同的患者，甚至是同一患者的不同阶段均可呈现出不同的病理生理特征，导致抗菌药物体内PK过程发生显著改变，这给临床工作带来极大挑战[2]。万古霉素为典型的亲水性抗菌药物，多数以原型经肾脏排泄。研究表明，根据患者实际体重、感染部位、血流动力学状态、体内液体分布情况以及肾功能等病理生理特征优化万古霉素给药方案逐渐得到重视[7]；TDM在万古霉素临床应用中已被广泛接受并使用。对于时间依赖型抗菌药物，常用%T>MIC作为PD评价指标[7]，在成人治疗中保持Cmin目标≥10 mg/L以避免产生耐药菌株，严重或复杂感染维持Cmin在15～20 mg/L[6]。但万古霉素具有较长的抗菌药物后效应（PAE），2009年美国卫生系统药剂师协会（ASHP）提出AUC0～24 h/MIC为最佳PD目标。近年对万古霉素Cmin能否代表AUC0～24 h/MIC及其目标值范围存在质疑，但是目前各国指南并未提出新的给药建议[3,4]。

尽管万古霉素的肾毒性报道多为可逆性，但是万古霉素治疗的剂量、持续时间以及Cmin与肾毒性的正相关性极大地限制了其临床应用[8]。有研究显示，接受万古霉素≥4 g/d的患者发生肾毒性的概率大幅度增长[9]。本研究剔除了发病早期血流动力学不稳定患者的数据，但其PD目标达标率仍不甚理想：Cmin 10～20 mg/L的达标率为39.1%，AUC0～24 h/MIC≥400的达标率仅为39.3%。本研究中万古霉素Vd为（1.05±0.06）L/kg，显著高于文献报道的0.30～0.45 L/kg[7]；而在发病早期，患者往往伴有更高的Vd及更低的万古霉素血药浓度[10]。有研究显示，在治疗的前3 d，ICU患者万古霉素Cmin低于治疗水平的比例高达70%～80%[11]。对于重症患者，达到指南推荐的PD目标存在困难，一味追求血药浓度目标而增加万古霉素给药剂量势必增加肾毒性风险，选择合适的给药方式，在最小的给药剂量下达到有效的PD目标是必要的。

本研究旨在探讨万古霉素在不同给药间隔下的PK-PD特征，为重症患者安全有效地使用抗菌药物提供理论依据。结果显示：q6 h组和q8 h组较q12 h组具有更高的Cmin值，但是3组AUC0～24 h差异无统计学意义。为消除3组数据给药日剂量的差异，以30 mg·kg-1·d-1的剂量为给药标准，用JPKD Ver 3.1软件推算出Cmin、Cmax、AUC0～24 h进行统计学分析，结果与原数据相仿，在Cmin测定值上，q6 h组和q8 h组显著高于q12 h组，以Cmin在10～20 mg/L的达标率来看，q6 h组>q8 h组>q12 h组，其中q6 h组与q12 h组差异存在统计学意义。由此可见，随着给药间隔的缩短，%T>4MIC的达标率呈增加趋势〔假设MIC为1 mg/L时，3组数据达标率均较大，仅q12 h组与q8 h组差异有统计学意义；假设MIC为2 mg/L时，q12 h组与q8 h组和q6 h组差异有统计学意义；假设MIC为4 mg/L时，3组达标率均较低，其中q8 h组与q12 h组差异有统计学意义〕；然而，3组AUC0～24 h/MIC差异无统计学意义。可见，缩短给药间隔可以获得较高的Cmin及较低的Cmax，更容易达到%T>4MIC的目标，但是对AUC0～24 h/MIC没有积极影响。值得注意的是，越来越多的研究表明，维持更平稳的血药浓度可减少肾毒性的发生[12]，在万古霉素血药浓度普遍偏低的ICU患者，这一点尤为重要。

相对于间歇给药，持续输注可以获得更稳定的血药浓度，降低肾毒性并更好地达到PD目标[12,13]。缩短给药间隔可以视为逐渐接近持续输注；同时可以减少持续输注万古霉素时与其他治疗药物不可避免的潜在配伍矛盾。虽然本研究结果显示，缩短给药间隔不能改善AUC0～24 h/MIC目标，但可以延长重症患者处于合适血药浓度的时间而获得更恰当的治疗，减少细菌耐药风险。此外，CL万古是万古霉素Cmin及AUC0～24 h/MIC的主要影响因素；而CL万古与CCr呈正相关，与年龄呈负相关；年轻重症患者将面临更严重的万古霉素血药浓度不达标问题，仅仅依靠缩短给药间隔甚至是持续输注是远远不足的。是否需要根据年龄、病理生理状况调整初始给药剂量以提高临床疗效，以及在高CCr的患者中增加万古霉素的给药剂量与其肾毒性的相关性尚需进一步的临床研究。

本研究不足之处：首先，本研究为回顾性研究，3组患者在年龄、体重上存在差异，且q6 h组数据样本量较小，这些均有可能对统计学结果产生误导；其次，重症患者多为复杂性感染，多已接受过抗菌药物治疗，阳性菌检出率极低（13.7%），未能对细菌清除率及临床疗效进一步讨论；此外，AUC0～24 h值通过软件推算，存在推算误差，且无法为急性期患者提供用药依据。今后，还需设计大样本的随机对照临床试验，对重症患者使用万古霉素的PK-PD特征进行深入研究。

综上所述，相同日剂量下，缩短万古霉素给药间隔可提高Cmin并降低Cmax，从而降低血药浓度的波动性，但不影响AUC0～24 h/MIC。普通患者q12 h给药便于临床操作；重症患者病理生理变化显著，且常伴随着肾功能受损，缩短给药间隔甚至持续输注以维持更平稳的万古霉素血药浓度，并根据CCr、CL万古以及年龄等参数优化给药方案，具有极大的临床应用价值。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

（参考文献略）