【原】【Nature】 提高癌症治疗效果最简单的方法：把握抗癌黄金时间！

“遵守时间对生命健康来说有多重要？”每个人都有一个生物钟，帮助自身生理状态适应环境的日常变化，保持良好的生物钟有利于身体健康，但是在昼夜模糊的现代社会，人们早已忘却遵守时间节律，而打破生物节律则可能引发疾病，甚至是癌症。

近日发表在《Nature》期刊上的一项研究表明，癌症免疫监视随昼夜节律波动，抗肿瘤免疫成分的昼夜节律不仅对控制肿瘤大小至关重要，而且还可以用于治疗，也就意味着简单地改变治疗的给药时间就可以极大地提高其有效性。

昼夜节律紊乱增加癌症风险

早在2022 年 9 月 28 日，来自美国斯克里普斯研究所的研究团队在 Science Advances 发表了题为 Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer 的文章。该研究表明昼夜节律紊乱改变了小鼠肝脏和肺部的基因表达，并使小鼠生长的肿瘤更多，并发现热休克因子 1（HSF1）信号的慢性升高可能是昼夜节律紊乱和癌症风险增加之间的关键分子桥梁。

研究团队在KRAS肺癌小鼠模型中通过操纵照明时间表来模拟人类在轮班工作或频繁的东行跨子午线飞行 [慢性时差 (CJL)] 中遇到的昼夜节律紊乱。正如预期的那样，昼夜节律紊乱极大地影响了肺、肝和脾脏中核心时钟基因的表达，同样，生物钟的组成部分在蛋白质水平上受到严重破坏。在模型构建 25 周后，他们观察到 CJL 条件下小鼠的肿瘤负担显著增加了约 68%。这种增加归因于肿瘤数量的增加，而不是肿瘤的大小。这表明在该模型中，CJL 影响了肿瘤进展的早期事件。

免疫系统有效性的波动

身体的免疫系统在抵抗肿瘤和防止癌症发生和发展的能力方面起着至关重要的作用。免疫疗法通过加强免疫反应来更好地靶向和攻击癌细胞。日内瓦大学和慕尼黑路德维希-马克西米利安大学先前的研究表明，免疫系统的有效性根据一天中的不同时间而变化，人类的效率高峰出现在早晨。

免疫系统的节律性——尤其是其关键哨兵树突状细胞的节律性——对肿瘤生长以及免疫治疗的有效性具有迄今为止意想不到的影响。生物钟以大约 24 小时的节律调节生物体内的大多数生理过程。免疫系统也不例外。

日内瓦炎症研究中心 (GCIR) 和肿瘤血液学转化研究中心 (CRTOH) 教授 Christoph Scheiermann总结道： “通过研究树突状细胞在淋巴系统中的迁移，淋巴系统是免疫反应最重要的组成部分之一，我们强调了这样一个事实，即免疫激活在一整天内都在波动，并在晚期行为静止期达到峰值”。

树突状细胞的时间分析

研究团队首先在小鼠肿瘤模型中验证肿瘤植入的初始时间是否会影响肿瘤的体积。科学家们在一天中的六个不同时间给几组小鼠注射了黑色素瘤细胞，然后监测了两周的肿瘤生长情况。然后通过仅改变注射时间，就观察到非常令人惊讶的结果：下午植入的肿瘤生长很少，而晚上植入的肿瘤生长得更快，这与小鼠免疫系统激活的节奏一致。研究小组随后用没有免疫系统的老鼠重现了这个实验。“不再有任何与一天中的时间有关的差异，从而证实后者确实是由免疫反应引起的：第一个被激活的免疫细胞是皮肤的树突状细胞，24 小时后在淋巴中被发现节点， T 细胞被激活并攻击肿瘤。”此外，通过抑制树突细胞的内部时钟，免疫系统激活的节奏消失，证实了它们的关键作用。

最后，研究人员在一天中的不同时间对同时发生肿瘤植入的小鼠进行了免疫治疗。“这种治疗性疫苗由一种肿瘤特异性抗原组成，与用于治疗患者的抗原非常相似。下午服用时，有益效果再次增加。”

癌症免疫时间与DC细胞节律相同，

治疗效果更好

为了查明这些结果是否在人类身上重复，科学家们重新检查了接受黑色素瘤癌症疫苗治疗的患者的数据。这些患者的黑色素瘤特异性 T 细胞对清晨进行的治疗反应更好，这与人类的昼夜节律相符，与夜间活动的小鼠相比相反。Christoph Scheiermann 指出：“这非常令人鼓舞，但这只是对一小群十人的回顾性研究。”

总而总之，这项研究证实生物钟对肿瘤生长有着至关重要的作用。免疫系统的抗肿瘤活性和癌症免疫疗法的有效性与一天中的时间有关，这意味着相同的治疗可能或多或少有效，具体取决于何时进行，可以用于指导医生在正确的时间对患者进行免疫治疗。研究团队表示，希望通过临床研究来确认和完善这些初步发现。

参考文献：

1.https://www./articles/s41586-022-05605-0

2.https://www./doi/10.1126/sciadv.abo1123