超详细！一文掌握慢性肾脏病与儿童生长发育的密切联系

导语

生长落后与儿童慢性肾脏病(CKD)长期预后差和高死亡率密切相关[1]。最近《Calcified Tissue International》发表了一篇关于儿童慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)的综述，它从病理生理学、影响因素、治疗方式等方面详细阐述。本文主要从以下几个方面进行介绍。

一、儿童CKD生长障碍与多种因素有关

儿童CKD生长障碍可能与宫内生长受限、遗传因素、早产和营养不良有关。除此之外，矿物质和骨异常、代谢性酸中毒、贫血及GH-IGF轴紊乱也是其重要的影响因素。

二、儿童CKD通过多种信号通路影响生长发育

CKD是一种GH不敏感的状态，其特征是功能性IGF-I缺乏，减少生长激素受体(GH-R)在肝脏等靶器官的表达。具体机制包括：通过Janus激酶(JAK)信号转导干扰GH-R信号，炎症诱导的细胞因子信号抑制因子(SOCS)引起的转录激活因子(JAK2-STAT5)，以及IGF结合蛋白(IGFBP)过量导致IGF结合能力增加。同时由于尿毒症相关抑制因子，如血管紧张素(Ang-II)和类固醇治疗，促性腺激素释放激素(GnRH)释放减少，进而使循环中具有生物活性的黄体生成素(LH)水平下降，从而导致性腺功能减退，青春期生长速率减慢[2]。

图1 CKD导致儿童生长发育障碍的机制

三、PTH水平显著升高是CKD-MBD发病的关键

CKD-MBD是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：

1）钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)、成纤维细胞生长因子23(FGF23)或维生素D代谢异常；

2）骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；

3）血管或其他软组织钙化[3]。

PTH是一种促合成代谢的激素，能刺激生长板软骨细胞的有丝分裂，上调维生素D受体表达。相关研究显示：

1）间断使用PTH可刺激正常大鼠和尿毒症大鼠骨骼生长；

2）严重继发性甲状旁腺功能亢进时，过高的PTH导致生长板结构破坏，长骨干骺端骨折和骨骺错位，从而出现生长障碍[4]；

3）PTH水平正常或轻度升高的CKD透析儿童具有正常生长的潜力，而PTH水平显著升高的患者生长障碍的风险增加；

4）在继发性甲状旁腺功能亢进的儿童中，使用活性维生素D的研究表明，儿童CKD患者纵向生长无明显改善[2]。

图2 早期和晚期 CKD骨病的病理生理学

四、GH-IGF轴功能紊乱是CKD-MBD发病的主要机制

GH分泌和代谢：CKD患者空腹GH浓度正常甚至升高，这是由于肾脏清除率降低导致GH血浆半衰期延长，而内源性GH分泌正常甚至轻度升高。

GH-R和GH信号通路：CKD导致GH诱导的肝脏和生长板软骨IGF-I合成受损，其原因可能是GH-R表达降低，也可能是受体后信号转导缺陷[5]。在GH与其受体结合后，JAK-STAT级联被激活，随后IGF-I合成和SOCS蛋白的转录激活。在CKD状态下，GH诱导的IGF-I转录激活与SOCS之间的平衡向SOCS过度刺激转变，这可能是慢性炎症导致CKD患者GH不敏感的原因之一。

IGFBP：GH-R的改变和GH信号对IGF-I的不敏感也可能导致CKD儿童生长障碍。在CKD 1-4期的患者中，循环IGF-I和IGF-II通常在正常范围内，而在CKD 5D期患者中，IGF-I轻度降低，IGF-II轻度升高。有报道显示，在晚期CKD患者中，躯体化蛋白生物利用度降低，这被认为与特异性高亲和力IGFBP的积累有关[6]。由于这些蛋白通常在肾脏清除，因此表现出IGF信号受损(图1）。

五、rhGH治疗是CKD儿童改善生长障碍有效、安全的方法

2020年《CKD儿童生长优化策略》一文中提出CKD儿童生长障碍预防和治疗方法[7]，具体如下：

预防

密切监测病情

保护肾脏功能

治疗高血压和减少蛋白尿，最好使用 RAAS 抑制剂

避免肾毒性药物

及时治疗尿路感染

提供足够的热量和蛋白质摄入

维持水、电解质平衡，纠正代谢性酸中毒

将 PTH 水平维持在CKD各阶段相关目标范围内，必要时可考虑使用维生素D治疗

终末期CKD患者以小剂量糖皮质激素维持治疗时推荐早期肾移植

需要透析的患者应提供充分的透析治疗

治疗

儿童出现持续生长障碍时，即身高<第 3 个百分位数和身高增长速率<第 25 个百分位数，推荐使用GH治疗，但不包括在过去 12 月内接受肾移植的患者

对于需要维持透析且出现持续生长障碍的患者，考虑强化透析或血液透析

儿童接受肾移植后，由于其无法通过减少类固醇达到预期的身高追赶，或由于高免疫风险而不能停用类固醇的患者，推荐使用rhGH治疗，尤其是出现免疫排斥反应的儿童（GFR<50  ml/min/1.73 m2）

由此可见，rhGH治疗是一种CKD儿童改善生长障碍有效、安全的方法。

总结

CKD导致儿童生长发育障碍的原因较为复杂，其中GH-IGF轴异常是CKD患儿生长发育障碍的主要机制。在CKD晚期，机体出现多种生理机能和代谢紊乱，同时伴有并发症的发生，这些因素共同导致CKD-MBD。因此，早期的预防和及时干预对CKD儿童的预后至关重要，其中rhGH治疗CKD儿童生长障碍的有效性和安全性已经得到越来越多的证实和认可。

（更多内容见原文：SantosF, Díaz-Anadón L, Ordóñez FA, Haffner D. Bone Disease in CKD in Children[J].Calcif Tissue Int. 2021 Apr;108(4):423-438. ）         

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参考文献：

[1]Drube J, Wan M, Bonthuis M et al. Clinical practicerecommendations for growth hormone treatment in children with chronic kidney disease[J]. Nat Rev Nephrol. 2019 sep；15(9):577-589.

[2]SantosF, Díaz-Anadón L, Ordóñez FA, Haffner D. Bone Disease in CKD in Children[J].Calcif Tissue Int. 2021 Apr;108(4):423-438. 

[3]中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南概要[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2019,28(01):52-57.

[4]Schmitt C P , Mehls O . Mineral and bone disorders in children with chronic kidneydisease[J]. Nature Reviews Nephrology, 2011, 7(11):624.

[5]Wiezel D, Assadi MH, Landau D, Troib A, KachkoL, Rabkin R, Segev Y. Impaired renal growth hormone JAK/STAT5 signaling inchronic kidney disease[J]. Nephrol Dial Transplant. 2014 Apr;29(4):791-799. 

[6]Tönshoff B, Kiepe D, Ciarmatori S. Growthhormone/insulin-like growth factor system in children with chronic renalfailure. Pediatr Nephrol[J]. 2005 Mar;20(3):279-289. 

[7]Haffner D. Strategies for Optimizing Growth in Children With Chronic Kidney Disease[J]. Front Pediatr. 2020 Jul 30;8:399.

作者 | ETSZ

图片 | 源于参考文献

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