【CCCC2022主题报告】新冠肺炎临床试验结果的启示

目 录

01

前言

02

新冠临床试验的启示与思考

03

RCT的未来之路

04

小结

前言

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease2019 ,COVID-19）自发生以来对全球公共卫生安全构成了巨大威胁，截至2022年12月19日，世界卫生组织报告的COVID-19累计确诊病例超过6.49亿例，累计死亡人数超过600万。

几种治疗COVID-19的方法正在临床应用中，包括抗病毒药物、类固醇、免疫调节剂、非特异性IVIG、单克隆抗体和通过恢复期血浆进行被动免疫，其中部分有循症依据，有些没有充分的循证依据。

01

COVID-19临床试验注册情况

目前在国际和国内有关COVID-19临床试验注册是非常多的。

02

COVID-19药物治疗的现状

03

COVID-19临床试验的现状

• COVID-19临床研究虽然已超过15000项，但真正走向临床的有效治疗措施或药物却屈指可数
• 有些药物未经过充分的临床试验验证，却被抢先被用于患者的救治，但在后续的临床试验中被证明，其治疗COVID-19是无效甚至是有害的
• 有些药物在不同地区和人群的临床试验中，其结果并不一致，甚至是矛盾的

这些临床试验结果给我带来什么启示和反思？

新冠临床试验的启示与思考

那些曾被我们错误使用的临床药物

……

克力芝

>克力芝是洛匹那韦与利托那韦组成的复方制剂

>原用于HIV的治疗，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期

>新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（第二版至第七版)均将克力芝纳入抗病毒药物

>实际使用过程中部分患者出现肝功能损害、低血压、心率减慢等副作用

随机对照研究（克力芝99人 vs. 标准治疗组100人)

克力芝不能缩短COVID-19患者临床改善的时间

克力芝不降低COVID-19患者28天死亡率

克力芝不能缩短病毒清除的时间

13.8%患者因克力芝副作用而早期停药

无效！

羟氯喹

>原用于预防及治疗疟疾

>在中国和法国小规模临床实验中，由于非随机分组，有较明显的选择性偏差，提示羟氯喹治疗新冠可能有效

新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版)将羟氯喹列入使用药物

后续国外的观察性研究显示，羟氯喹对于新冠病毒感染患者的治疗无益处，相反，反而会增加室性心律失常和院内死亡的危险

羟氯喹不缩短新冠核酸转阴时间

羟氯喹不缩短新冠症状缓解时间

羟氯喹显著增加不良反应发生率

无效！

阿奇霉素

>大环内酯类抗生素

>在新冠疫情初期在国外使用较多

>2020年3月20日，法国科学家Didier在国际抗菌剂杂志发表论文，论证了羟氯喹、阿奇霉素联合治疗COVID-19的效果

>阿奇霉素可能导致心脏电生理活动发生异常改变，如QT间期延长、尖端扭转型室速等，从而引发致命性心律失常，因此引发争议

发表于Lancet的随机对照试验

阿奇霉素治疗 vs. 标准治疗

阿奇霉素不能缩短COVID-19社区患者症状恢复时间

阿奇霉素不能减少COVID-19社区患者入院风险

研究结果不支持常规使用阿奇霉素

无效！

>一些药物并未经过严格临床试验验证，既已投入临床使用，甚至写入指南；后续临床试验证明这些不但不能降低病患病死率，还可能增加不良反应和社会医疗负担

>遵循循证医学的重要性，宁“稳”勿“快”

>要有独立思考和求真务实的探索精神，不能人云亦云

>目前一些专家或指南推荐的药物，需要在后续严格的临床试验中确证其疗效和安全性：阿兹夫定、连花清瘟胶囊等

01

COVID-19药物临床试验的启示

/ important /

阿兹夫定

阿兹夫定原是抗HIV药物

用于治疗新冠的基础研究和临床研究都较缺乏

尤其是缺乏高质量的临床研究确证其安全性和有效性

在无高质量循证医学证据的前提下使用需谨慎

药物的临床有效性要经过严格的临床试验

>Ⅰ期临床试验：药物的安全性及人体的耐受性，药物副反应与药物剂量递增之间的关系，二是研究药代动力学，包括代谢产物的鉴定及药物在人体内的代谢途径。

>Ⅱ期：药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，疾病的发生发展过程对药物疗效的影响；确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。

>Ⅲ期临床试验：药物安全性和疗效，对药物的获益/风险进行评估。

>Ⅳ期临床研究是新药上市后进行的临床研究。

存在争议药物及提示

……

糖皮质激素

“

题目

Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19——Preliminary Report

研究方法：随机分配患者接受口服或静脉注射地塞米松(QD,剂量为6mg)持续10天，或单独接受常规治疗

结局指标：28天全因死亡率

结果：使用地塞米松可降低28天死亡率

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题目

Corticosteroid treatment in severe COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome

研究方法：选取2019/12/29-2020/3/16在中国5家三级医院就诊的新型冠状病毒肺炎相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者进行Cox比例风险分析和竞争风险分析

结局指标：28天全因死亡率、SARS-CoV-2RNA清除

结果：使用激素与ARDS患者较高的28天死亡率相关，并延迟病毒清除

糖皮质激素

糖皮质激素在严重的病毒性呼吸道感染中的有益作用取决于在正确的时间对正确的病人选择正确的剂量

糖皮质激素-精准化分层使用

Highlights

• 12,862 COVID-19 cases on corticosteroid therapy or not were retrospectively studied

• NLR at admission is a key factor for patients with high or low risk of death

• An NLR > 6.11 was associated with lower mortality in patients on corticosteroids

• Corticosteroids did not reduce mortality in patients with an NLR < 6.11 or with T2D

糖皮质激素一脓毒症

糖皮质激素在脓毒症中同样存在不一致的研究结果和争议。

Paxlovid

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题目

Oral Nirmatrelvir for High-Risk, 

Non-hospitalized Adults with Covid-19

研究方法：该研究是双盲、随机、对照试验，将有症状、未接种疫苗、未住院的COVID-19高危患者按1：1的比例分配接受300mg nirmatrelvir + 100mg ritonavir(一种药代动力学增强剂)或安慰剂，Q12h,持续5天

结局指标：与COVID-19相关的住院或死亡情况，以及病毒载量和安全性

结果：Nirmatrelvir+利托那韦可降低有症状的Covid-19进展为严重COVID-19的风险

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题目

Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge

研究方法：该研究是一项回顾性队列研究，使用Cox比例-风险回归模型分析了Clalit Health Services中40岁以上（40-64yr组与≥65yr组）的患者是否接受Nirmatrelvir治疗与Covid-19住院和死亡的相关性

结局指标：COVID-19患者的住院率和死亡率

结果：Nirmatrelvir可明显降低65岁或以上患者的住院和死亡比率，但在40-64岁人群中无效

美国国立卫生研究院(NIH)建议将Nirmatrelvir作为疾病进展高风险的非住院成人抗病毒治疗的首选，无论是否接种疫苗

两项研究均证实Nirmatrelvir能降低非住院COVID-19患者进展为重症的风险,并通过亚组分析证实EPIC-HR实验中关于65岁及以上患者与65岁以下患者间疗效的差异

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题目

Efficacy and Safety of Paxlovid 

in Severe Adult Patients with SARS-Cov-2

• Paxlovid未降低28天死亡率

• Paxlovid未缩短核酸清除时间

研究方法：多中心、随机、对照、开放标签试验，将基础病重症合并SARS-Cov-2感染。患者按1：1的比例分配接受300mg nirmatrelvir + 100mg ritonavir或标准治疗，Q12h，持续5天

结局指标：28天死亡率，核酸清除时间等

不同人群，Paxlovid治疗效果不尽相同，强调对人群精准分层的重要性！

托珠单抗—IL-6的受体及生理学效应

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托珠单抗

>多中心、随机、对照试验

>人群：COVID-19住院患者

>干预：2剂(8mg/kg)托珠单抗 vs. 安慰剂

>主要结局指标：28天内死亡或需机械通气支持的符合结局

>主要结果：在未接受机械通气的新冠肺炎住院患者中，tocilizumab降低了进展为机械通气复合结局或死亡的可能性，但并没有提高生存率

>发表于Lancet的多中心、随机、对照试验

>人群：COVID-19住院患者

>干预：1或2剂(8mg/kg)托珠单抗 vs. 安慰剂

>结局指标：60天死亡率，出院时间，病毒载量，血清内新冠中和抗体量

>主要结果：未降低60天死亡率

>按照人口学、基线疾病、基础病、生化指标进行亚组分析，未见托珠单抗治疗的受益人群

>病毒清除时间在两组患者间相似

两项RCT试验结果的不一致性，提示对人群进行分层治疗的重要性，寻求分层指标迫在眉睫！

RCT的未来之路、小结

未来之路—更精准化、细致化的临床研究

▲ 已知的脓毒症病理生理学机制及干预靶点

>“无效”可能是异质人群对治疗反应的均值效应

>对异质人群更精准的区分其所属亚型，并针对可能受益的亚群进行临床试验，是未来临床试验实现精准化的关键

基于患者基础状态、病原特征、临床综合征、病理生理学机制及床旁快速检测手段精准分型后临床研究及治疗。

/ 参考文献 /

[1] https://covid19./

[2] Group T.  Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19- Preliminary Report [J]. New England Journal of Medicine,  2020.

[3] Liu J. Corticosteroid treatment in severe COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome.  J Clin Invest. 2020; 130(12): 6417-6428.

[4] Arbel R.  Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge . N Engl J Med . 2022: 387(9): 790-798.

[5] Hammond J.  Oral Nirmatrelvir for High-Risk , Non-hospitalized Adults with Covid-19 . N Engl J Med . 2022; 386(15): 1397-1408.

[6] https:/www . covid19 treatment guidelines .nih . gov / management /clinical -management / nonhospitalized - adults - therapeutic - management

[7] Haimmond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al  Oral nimatrelvir for highrisk, nonhospitalized adults with Covid-19 . N Engl J Med 2022; 386: 1397-408.

[8] Nat Rev Rheumatol.  2017 Jul; 13(7):  399-409.

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