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《Neuro-Oncology》杂志. 2022年10月3日发表[24(10):1613-1646.]美国、瑞士、意大利的Ayal A Aizer , Nayan Lamba , Manmeet S Ahluwalia ,等二十四位专家联合撰写的《脑转移瘤:神经肿瘤学会(SNO)对当前管理和未来方向的共识综述Brain metastases: A Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on current management and future directions》（doi: 10.1093/neuonc/noac118.）。
脑转移瘤常见于晚期实体性恶性肿瘤患者。然而，与发病率相似的癌症相关实体相比，人们对脑转移瘤的了解更少。肿瘤治疗的进步提高了颅内管理的重要性。在此，在神经肿瘤学会(SNO)支持的这篇共识综述中，我们回顾了脑转移瘤的情况，特别关注管理方法和正在进行的努力，有可能塑造未来的医疗模式。每个合著者在脑转移瘤领域都有一个专业领域，并最初组成、编辑或审查他们感兴趣的特定小节。在每个小节都写好之后，手稿的多个草稿按整个作者名单被分发，供小组讨论和反馈。希望这些共识指南将加速对脑转移瘤患者的理解和管理的进展，并强调需要进一步探索的关键领域，这将导致专门的试验和其他旨在推进该领域的研究调查。 在晚期实体性恶性肿瘤患者中脑转移瘤很常见，是致死致残的重要来源。虽然很难确定脑转移瘤的真实发生率，但据估计，大约40%的实体瘤患者会发生脑转移，这意味着美国每年脑转移的发生率估计为70000 - 400000例。随着磁共振成像(MRI)的普及和应用，以及颅内疗效滞后的颅外控制系统治疗的改进，脑转移瘤的发病率随着时间的推移而增加。鉴于大多数全身治疗对脑转移微环境的渗透是不均匀的，历史上脑转移瘤的治疗主要包括局部脑部定向治疗，包括立体定向放疗或大范围放疗，并在需要时进行神经外科切除术。近年来，全身治疗的进展导致某些脑转移瘤患者的模式转变，全身治疗作为单一治疗现在是无症状患者亚群的一线考虑。尽管许多脑转移瘤患者的预后仍不明朗，但似乎确实在改善。尽管脑转移瘤的发病率很高，在美国可与原发性乳腺癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌相竞争，但针对脑转移瘤患者的肿瘤学研究相对缺乏(图1)。因此，在实践中，不同中心和个体之间存在异质性这份共识声明的重点是提供关于脑转移瘤的流行病学、发病机制、诊断和治疗的全面概述，并强调可能改善脑转移瘤患者前景和管理的研究工作和临床护理的未来方向。这项工作是由SNO支持的一系列文章的一部分，旨在提供关于最佳肿瘤治疗的背景，并强调常见神经实体所需的研究领域;这篇文章补充了ASCO - SNO - ASTRO最近发表的建议。值得注意的是，对软脑膜疾病将在未来作单独研究。
图1.发病率和研究产出由ASCO摘要(年度会议)和基于clinicaltrials.gov的脑转移瘤患者与其他相似发病率的肿瘤实体之间的活跃的/完成的前瞻性试验来作衡量。（缩写:ASCO，美国临床肿瘤学会；CRC，结直肠癌；US，美国)。 流行病学 发病率 在历史上一直难以阐明脑转移瘤的确切发病率。这在一定程度上是由于缺乏强制性的脑转移瘤报告到地方和联邦登记处，如美国中央脑肿瘤登记处。2016年，监测流行病学和最终结果(SEER)项目发布了关于原发性癌症诊断时颅外原发灶患者中是否存在脑转移的数据。此后，Cagney等利用SEER数据报道了美国首个基于人群的脑转移流行病学研究(表1)。然而，由于大多数共识性指南，如国家综合癌症网络(NCCN)发布的指南，仅支持针对特定恶性肿瘤/疾病阶段的脑筛查成像，包括选定的小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、睾丸癌、肺泡软部肉瘤、血管肉瘤和左侧心脏肉瘤患者，而不包括其他癌症，如乳腺癌、肾癌、胃肠道原发癌，头颈癌和大多数其他癌症，未筛查恶性肿瘤的报告发病率可能被低估。 表1在原发部位恶性肿瘤诊断中美国脑转移瘤的发病率比例。
在初诊时无脑转移瘤的患者中，相当大比例的患者将在其临床病程后期发展为颅内疾病。不幸的是，初始管理后基于复发的信息在SEER中是不可用的，尽管现在有很有前途的基于索赔的技术来抽象这些数据描述脑转移瘤累积发生率的数据可以从其他来源获得选定患者。例如，在HERA辅助试验中死亡的患者中，大约50%的HER2阳性乳腺癌患者在死亡时发生颅内转移。这些数据促进了前瞻性研究的启动，评估脑MRI筛查在晚期、转移性或炎症性乳腺癌患者中的作用(NCT04030507, NCT03881605)。在SCLC患者中，尸检系列表明大约80%的患者会发生脑转移瘤。对于许多癌症来说，在最初的普通扫描之后，大脑监测成像的作用并没有被先前的调查所阐明，也没有被共识指南所描述。考虑到在初次癌症诊断后颅内疾病发展风险较高的患者比例，对这一人群中脑转移瘤的发生率/结局进行描述至关重要。 预后 先前对脑转移瘤患者预后的研究导致了两种主要预后指标的发展、验证和广泛应用，即递归分区分析(RPA)和更现代的诊断特异性分级预后评估(DS-GPA)。DS-GPA基于多个机构脑转移瘤患者的汇总数据，并在每个主要原发肿瘤部位确定了重要的预后因素，包括Karnofsky一般表现状态(肺、黑色素瘤、肾细胞、乳腺和胃肠道原发肿瘤)、年龄(肺、乳腺)、颅外转移(肺)的存在以及脑转移瘤(肺、黑色素瘤和肾细胞)的数量。这些评分的最新版本还包括分子协变量，如肺腺癌(lung- mol GPA)中的EGFR和ALK改变，乳腺癌中的雌激素/孕激素和HER2受体状态(breast- GPA)，黑素瘤(melanoma- molGPA)中的BRAF状态与基于GPA的指标相比，基于人群的脑转移瘤患者生存描述，使用经过验证的基于声明的技术，显示出更令人担忧的预后估计(表2)。一项针对9882名老年脑转移瘤患者的SEER-Medicare研究显示，除卵巢原发性患者的较小队列外，所有原发部位(肺、乳腺、黑色素瘤、肾、食管和结肠直肠)的中位生存时间为4个月在一项单独的SEER研究中，所有年龄的成人患者在原发部位诊断时都有脑转移瘤，几乎所有原发部位的中位生存期≦12个月。 表2基于SEER、SEER- Medicare和GPA数据的美国脑转移原发部位预后。
脑转移瘤的流行病学研究对于描述发病率的演变趋势、确定高危人群、告知筛查范式、指导治疗策略和促进试验设计至关重要。应努力在国家和州登记处更常规地收集这些数据。 生物学与分子发病机制 发病机理 关于颅内转移性疾病的病理生理学已有多种理论。癌细胞的扩散是表观遗传和增殖变化的结果，包括原有血管的生长或新血管的发育，然后是侵袭血管。到达大脑的癌细胞必须穿过血脑屏障(BBB)，并可能通过上调与有丝分裂和细胞外基质破坏相关的基因(如血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶)，激活渗透血脑屏障的信号通路，以及增加蛋白质表达，允许蛋白质水解、外渗和肿瘤细胞定植来粘附在脑内皮上。一旦进入大脑，肿瘤细胞与脑内皮相互作用，可通过上调特定的细胞表面蛋白和生长因子，促进颅内实质内的粘附。最后，肿瘤细胞与脑细胞之间复杂的相互作用，包括肿瘤-星形胶质细胞间隙连接的形成以及随后炎症趋化因子的分泌，促进肿瘤细胞的运动、侵袭和存活(图2)。通过体外和小鼠模型证明的脑转移瘤发病机制背后的特异性脑转移相互作用的例子包括:星形细胞中雌二醇诱导的脑源性神经营养因子的激活与乳腺肿瘤细胞上的TrkB受体相互作用，癌细胞和谷氨酰胺神经元之间的突触形成，允许N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)激活，一旦在大脑微环境中，癌细胞中PTEN表达的丧失，由常驻星形胶质细胞的信号驱动，导致趋化因子介导的转移细胞增殖，以及在活性星形胶质细胞中由STAT3驱动的促转移程序的癌细胞吸收。靶向这些途径在抑制脑转移瘤的成功增殖方面提供了巨大的希望。
图2.脑转移瘤的发病机制。脑转移瘤的发生依赖于一系列因素的复杂相互作用，包括肿瘤细胞从颅外迁移到血管系统，通过一系列表观遗传变化，血管增殖和上皮细胞到间质转变。一旦肿瘤细胞到达大脑，它们就会穿过血脑屏障，这涉及到蛋白水解、细胞外基质破坏和有丝分裂/生长相关的基因和蛋白质的上调。一旦进入大脑，细胞必须粘附在大脑内皮上，并经历进一步的刺激过程以允许增殖。 尽管无论原发肿瘤类型如何，都必须发生类似的一组过程，但研究表明，不同的基因与原发部位的脑转移形成有关。例如，环加氧酶2 (COX2)、表皮生长因子(EGFR)配体HBEGF、膜糖基转移酶ST6GALNAC5促进乳腺癌脑转移的发生，而淋巴样增强结合因子1 (LEF1)、Cadherin 2和肌动蛋白家族成员C1 (KIFC1)与肺癌脑转移密切相关。PI3K/AKT和周期蛋白依赖性激酶(CDK)通路的激活/改变也与多发性肿瘤转移到大脑的风险增加有关。拷贝数改变也可能导致脑转移灶的形成;例如，YAP1和MMP13的扩增有助于肺腺癌的脑转移。形成脑转移瘤所必须上调的位点特异性基因的特征，可能允许新的治疗策略，以防止颅内疾病的发展。然而，还需要进一步的探索来确定分子变化、颅内受累/结果与驱动脑转移或转移性疾病的特异性之间的关系。 异质性 最近的数据表明，脑转移瘤和各自原发肿瘤之间存在基因组异质性，这表明发生了允许细胞转移到大脑的特定转化，此外，脑转移瘤的基因组多样性可能导致对全身治疗的颅内和颅外反应偶尔存在差异。疾病原发/颅外和颅内部位遗传异质性的重要性是一个积极的临床研究领域。 非小细胞肺癌 分子特征对肺腺癌患者的治疗至关重要。相比之下，在SCLC或鳞状NSCLC患者中，由于可靶向突变的发生率低得多，分子研究的影响可能较小。在肺腺癌患者中，白种人和亚洲患者中分别约有15 - 20%和40 - 50%的EGFR突变被激活，大多数患者有EGFR L858R点突变或外显子19缺失，可被EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向。虽然一些不常见的突变也对经典的EGFR TKIs敏感，但其他的，如大多数EGFR外显子20插入突变，是耐药的。大多数接受(第一代和第二代)EGFR TKIs的老年患者最终通过T790M外显子20点突变获得耐药性;然而，还有其他多种靶内和脱靶抵抗机制（multiple other on-target and off-target resistance mechanisms）。最近的一项III期研究和两项II期研究的事后分析评估奥西替尼（osimertinib）(一种覆盖T790M的第三代TKI)的颅内反应，表明至少颅外证据显示T790M在先前的第1代和第2代TKI治疗中表现出较高的颅内反应率。对奥西替尼耐药的机制包括靶向EGFR第三次突变/扩增，如外显子20 C797S，以及脱靶/秒驱动机制，如RAS-MAPK或PI3K通路激活、MET扩增、HER2扩增、小细胞转化和RET或ALK基因重排。 在4-5%所有有ALK TKIs敏感性的NSCLC患者中发现，间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排比EGFR突变更少见。除了EGFR和ALK相关的改变外，约25-30%的肺腺癌患者存在潜在靶向异常的突变/重排/融合，包括ROS1重排、MET突变/扩增、RET重排、HER2突变、BRAF V600E突变、NTRK重排和KRAS G12C突变除了广泛的基因检测外，评估PD-L1状态和其他潜在的免疫治疗反应性标志物，对于优化NSCLC患者的治疗选择至关重要，尤其是对于那些缺乏可靶向异常的患者。 乳腺癌 乳腺癌患者颅内扩散的风险因亚型而异，激素受体阳性/ HERr2阴性疾病的风险较低，而HER2阳性或三阴性乳腺癌的风险较高。值得注意的是，受体的状态可以在颅外和颅内之间改变。在一项29项评估受体从原发位点到成对远端位点转换的研究的荟萃分析中，雌激素受体不一致在脑转移瘤中显著高，为20.8%。此外，HER2阳性可获得或丢失，具有显著的治疗相关影响。 黑色素瘤 一些研究表明PI3K-AKT通路在黑色素瘤脑转移中的激活。一项基于蛋白质的信号通路初步研究发现，与颅外部位相比，黑色素瘤脑转移中PI3K-AKT通路激活标志物的表达增加。随后，对III期患者的BRAF突变、NRAS突变和PTEN缺失(导致PI3K-AKT通路激活)的分析表明，PTEN缺失预示着脑转移的风险增加，这一发现也出现在黑色素瘤的RCAS-TVA小鼠模型中。另一项临床前研究表明，PI3K-AKT通路激活是黑色素瘤细胞在大脑早期定植所必需的。另外两项研究分析了伴有配对颅外和颅内组织的黑色素瘤患者，发现在所有脑转移瘤中PI3K-AKT通路的激活增加。最近，RNAseq对脑转移的基因表达进行了全球分析，结果表明，与患者匹配的颅外转移相比，氧化磷酸化(OXPHOS)代谢途径中的基因表达增加，多种免疫细胞群(包括T细胞和B细胞)的浸润减少。值得注意的是，在验证性临床前模型中，这种代谢变化是通过直接注射到脑组织中的细胞观察到的，因此排除了显著的选择压力作为解释，而是表明OXPHOS的诱导可能源于肿瘤细胞与中枢神经系统(CNS)肿瘤微环境的相互作用。与这一假设一致，对乳腺癌、肺癌和肾癌队列中脑转移和患者匹配的非中枢神经系统肿瘤的分析也发现了脑转移瘤中OXPHOS增加、PI3K-AKT激活增加和免疫浸润减少。另一项研究也证明了黑色素瘤和乳腺癌脑转移的独特代谢特征和依赖性，即3-磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的上调，葡萄糖衍生丝氨酸合成的速率限制酶，以弥补脑肿瘤微环境中可获得的极低水平的核苷酸。重要的是，OXPHOS和PHGDH抑制剂对脑转移的抗肿瘤活性高于对颅外转移的抗肿瘤活性。 脑转移瘤中的PI3K-AKT通路在其他研究中也有涉及。临床前研究表明，趋化因子受体4 (CCR4)在通过PI3K/AKT通路活性增加转移到大脑的黑色素瘤细胞中过表达。此外，对原发部位脑转移的全外显子组测序在40 - 50%的患者中发现了PI3K-AKT通路的新突变。然而，在比较脑转移和颅外转移的研究中，没有发现如此频繁的差异。全球和靶向测序都证实了脑转移瘤和非中枢神经系统肿瘤之间BRAF突变的高度一致性。有趣的是，OXPHOS代谢增加，PI3K-AKT通路激活增加，免疫浸润减少都与对BRAF和MEK抑制剂的反应性降低有关。这些途径/特征中的每一种都与抗PD -1免疫治疗的耐药性有关。 肿瘤取样及未来发展方向 尽管上述数据表明，基于颅内疾病的分子特征，有希望为脑转移瘤患者量身定制系统性治疗，但其中一个固有的挑战是获得组织。然而，允许对癌症进行基因组分析的非/低侵袭性方法，如循环肿瘤DNA (ctDNA)的利用，可能被证明是有前途的，82尽管脑源性与颅外源性相比，血浆ctDNA水平可能较低。脑脊液(CSF)提供了通过ctDNA分析检测相关颅内突变的潜力，提示CSF-ctDNA用于识别潜在的遗传靶点和耐药机制，但很少有机构能够以可靠和可重复的方式进行基于CSF的分子分析;这种检测方法的开发和实施对促进护理具有巨大潜力。此外，非侵袭性评估脑转移瘤患者分子状态的成像措施也有希望，例如在乳腺癌中使用HER2靶向PET示踪剂。 影像 背景 影像学是脑转移瘤的诊断和治疗的重要组成部分，因为脑肿瘤导向的活组织检查通常不需要。对于某些脑转移瘤高危患者，如SCLC、晚期NSCLC和晚期黑色素瘤患者，最初的肿瘤检查包括筛查性脑MRI。对于大多数其他原发疾病部位，颅内成像通常用于神经系统症状的设置。虽然MRI是首选，计算机断层扫描(CT)可以在紧急情况下初步进行，以排除急性变化。 为了对脑转移瘤进行最佳评估，MRI应包括静脉钆对比剂。使用更强的磁场(3T vs 1.5T)、相关性较强的对比剂、较高的对比剂剂量、注射和图像采集之间的延迟，以及使用T1加权对比后成像薄层/体积成像，可以增强病变的显著性/检测。虽然像MPRAGE这样的反演恢复梯度回波脉冲序列可以提供精细的解剖细节和空间分辨率，1mm各向同性体素非常容易实现，但像SPACE、CUBE或VISTA这样的增强后三维T1加权快速自旋回波脉冲序列可能更适合检测小的转移瘤。关于临床试验和常规临床使用的一致推荐的脑转移成像的进一步细节最近已发表。 脑转移瘤通常表现为皮层下灰白色交界处边界清晰、增强对比度的病灶；瘤周血管源性水肿常见。通常情况下，脑转移瘤在对比前T1加权图像上表现为等信号或低信号；然而，常见于黑色素瘤和肾/卵巢/甲状腺原发灶的相关出血，可在T1和T2加权图像上产生高信号，而在T2*或敏感性加权图像上信号丢失(图3)。随着病变的增长，它们可能在T1上变为中心低信号，在非对比的核心(即囊性转移)周围强化；在其他病变中，强化通常保持均匀(即实性转移)。囊性与实质性可影响放射敏感性/对肿瘤治疗的反应。区分囊性脑转移和坏死性脑转移很重要，因为上述基于反应的原则可能不能转化为坏死性病变。在这方面，囊性转移灶表现为薄/光滑的环形强化，中心呈均匀球形或椭圆形T1低信号，而坏死灶呈不规则强化壁，中心呈不均匀/不规则T1低信号区域;然而，这样的描述可能具有挑战性。同样值得注意的是，SCLC的脑转移以及其他潜在原发灶的偶尔病变可限制扩散，由于细胞组织密集，其表观扩散系数(ADC)相对较低。
图3.脑转移瘤的MRI特征。右侧额叶脑转移灶T1加权钆剂后MRI显示特征性边缘强化(左)，相关T2加权FLAIR序列显示周围广泛的血管源性水肿(右)。缩写:FLAIR，流体衰减反演恢复;MRI，磁共振成像)。 鉴别诊断 颅内多发病变既往有癌症诊断的患者出现多发、加重的颅内病变时，应引起对脑转移瘤的关注。然而，存在脑转移的类似物，包括原发性中枢神经系统肿瘤，如多中心胶质瘤和中枢神经系统淋巴瘤，感染/脓肿(如真菌/非典型感染，脓毒性栓塞)，血管疾病，和/或炎症过程，如多发性硬化症，急性弥散性脑脊髓炎，或结节病。和脑转移瘤一样，脓肿也可以使边缘强化。然而，与大多数脑转移不同，脓肿的中心、非强化、坏死部分倾向于限制弥散；囊性脑转移可限制水扩散。在其相对高细胞壁，但通常不集中。病史/体检在区分这些实体方面也很有用。亚急性缺血性梗死也可类似脑转移，因为梗死组织经常在急性期后开始增强强化后的梗死，常因其楔形(非结节状)形状包括脑白质和通常覆盖脑皮层，以及急性期周围无血管源性水肿而与转移灶区分。监测成像通常可以区分梗死(增强随时间消退)和肿瘤(无有效治疗下增强随时间增加)。 单发颅内病变 大约20-40%的脑转移瘤患者表现为单发的颅内病变，在已知的颅外原发灶背景下，对于单发/孤立灶增强的患者，脑转移瘤在鉴别诊断中应保持高水平。其他需要考虑的病因包括原发性中枢神经系统肿瘤，如胶质瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脑膜瘤、脓肿和血管畸形。 随访影像学方案 脑转移瘤患者需要密切的影像学随访。一般来说，建议在初始治疗后的前12年每隔2 - 3个月进行一次脑部MRI检查，尽管新的/恶化的症状或疾病快速进展的病史应提示早期扫描;在初始治疗后12年以后定期继续进行脑部磁共振检查，似乎是谨慎的，而活动性疾病或坏死的患者在初始治疗期后往往需要非常密切的长期x线随访。此外，3DT1加权对比后序列提供的高分辨率成像可以在较早的时间点评估全身治疗的疗效，通常在新方案开始后的几周内，如有必要，有助于早期实施挽救性治疗。立体定向放射治疗后的成像可能会显示放射副作用，这与肿瘤进展很难区分(图4)。在这种情况下，先进的成像技术，如磁共振波谱(MRS)、动态敏感性对比(DSC)和动态对比增强(DCE)灌注MRI、治疗反应评估图/对比清除成像、FDG(氟脱氧葡萄糖)和氨基酸正电子发射断层扫描(PET)，其中，可以考虑，或更近的间隔成像可能是必要的。然而，神经肿瘤脑转移反应评估小组指出，尽管先进的成像技术可能提供价值，但目前的医学文献还不足以常规推荐任何一种特定的方式或方法。在临床实践中，在进行这种专门的成像之前，经常依赖于一系列常规成像，以及其与患者临床状态的相关性。
图4.基于MRI 的放射性坏死表现。左上为切除前的左侧顶骨转移，右上为切除后辅助立体定向放疗前的左侧顶骨转移。5年后，患者在治疗部位出现强化(左下)，并随时间增大(右下)。患者被带至手术室切除，病灶证实为放射性坏死。(缩写:MRI，磁共振成像)。 神经肿瘤管理 对脑转移瘤患者的神经肿瘤管理是多方面的。脑转移瘤患者通常受到潜在颅内疾病和治疗相关后遗症的显著神经系统症状的影响。此外，转移对患者神经系统的影响因其位置不同而不同，运动带、脑干和丘脑对脑转移瘤的影响尤其敏感。这种症状学通常需要谨慎的药物管理，包括类固醇、抗癫痫药物、镇痛药和其他支持性药物(图5)。在这里，我们关注常见的与脑转移瘤相关的神经肿瘤问题，包括症状性血管源性水肿、癫痫、静脉血栓栓塞、放射性坏死和神经认知能力下降。
图5 脑转移瘤患者的支持性药物使用。一项以人群为基础的研究的回顾性数据显示，在诊断脑转移瘤后的前30天内，支持性药物使用的盛行率较高(按种族和药物类别分层)。阿片类药物、止吐药、头痛药和食欲刺激药是这些患者人群中最常用的药物。 血管源性脑水肿 全身性糖皮质激素在有症状的脑转移瘤患者的治疗中起着不可或缺的作用。地塞米松由于其相对缺乏矿物皮质激素活性，通常是首选对于无症状患者，预防性糖皮质激素通常不适用，尽管在接受可能加剧脑水肿的局部治疗的患者中，短期预防性糖皮质激素是合理的。对于症状中度的患者，地塞米松在4-8 mg/天范围内，每天给予1次或2次(如早餐和午餐)似乎是合适的，这与先前的随机研究一致，表明地塞米松的治疗益处超过4-8 mg/天，而毒性略有线性增加。对于有明显症状、肿块占位效应、颅内压升高和/或即将脑疝（impending herniation）的患者，可能需要较高剂量的地塞米松(如16mg /天)皮质激素治疗的持续时间应尽量缩短以防止长期后遗症，考虑到肿瘤治疗后脑水肿的逐渐改善以及长期接受皮质激素的患者可能出现肾上腺功能不全，一般应逐渐减少，而不是突然停止。对于需要延长类固醇疗程(通常>4周)的患者，考虑使用复方新诺明（甲氧苄啶/磺胺甲恶唑）、阿托伐醌或戊烷脒( trimethoprim/sulfamethoxazole, atovaquone, or pentamidine)预防卡氏肺孢子菌肺炎（ pneumocystis jirovecii pneumonia）可能是谨慎的;用质子泵抑制剂预防激素介导的胃炎也可能是适当的尽管关于类固醇介导的免疫治疗效果抑制的研究结果不一，但最近的数据表明，特别是在脑转移瘤患者中，可能存在担忧。因此，在可能的情况下，在接受免疫治疗的患者中限制/尽量减少类固醇似乎是谨慎的，因为即使剂量为≦4mg /天的地塞米松也与更糟糕的结果相关。 癫痫发作 癫痫发作反映了与脑转移瘤、局部治疗和偶尔全身治疗相关的并发症。大约20%的脑转移瘤患者在诊断为颅内累及时表现为癫痫发作此外，基于人群和机构的数据表明，在诊断时没有癫痫发作的患者中，约10 - 11%随后发生癫痫发作，黑色素瘤患者和/或未经治疗的幕上疾病负荷较大，风险较大。目前的指南建议，抗癫痫药物不应用于脑转移瘤患者的一级预防。这些指南基于数量有限的随机研究，通常涉及规模较小(N≦100)的异质脑肿瘤患者，这些患者接受较早的抗癫痫药物治疗，这些研究没有发现随机接受抗癫痫药物治疗与未接受抗癫痫药物治疗的患者之间的显著差异。在某些高危亚组中，尚不清楚一级预防性抗癫痫药物是否能减少癫痫发作，应在随机研究中探索。尽管数据相互矛盾，但在短期内，在接受具有致痫潜力的局部治疗(如立体定向放疗、神经外科切除术和激光间质热治疗(LITT)的患者中，避免预防性抗癫痫药物的指导方针存在一个潜在的例外。 当使用抗癫痫药物时，通常首选不显著影响肝脏代谢酶的药物，如左乙拉西坦、拉科酰胺或拉莫三嗪（levetiracetam, lacosamide, or lamotrigine ）。没有令人信服的证据来选择某种药物而不是另一种。癫痫发作的患者，尤其是近期发作或未受控制的患者，不应开车;有关癫痫发作和驾驶的具体法律因地区而异。此外，应尽量减少/控制刺激癫痫发作发展的因素。在这方面，保持睡眠卫生、避免药物/酒精和尽量减少压力是谨慎的；内科方面，代谢紊乱应得到解决，颅内压应得到控制，颅内肿瘤的生长应得到明确的控制。 静脉血栓栓塞 晚期恶性肿瘤患者通常会发生静脉血栓栓塞(VTE)，一些研究表明，脑转移瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险特别高，这可能是由于活动能力问题或肿瘤类型之间的重叠，有向大脑扩散的倾向，并增加了VTE的可能性。低分子肝素或直接口服抗凝剂是癌症和VTE患者的主要治疗方法。尽管存在脑转移瘤患者颅内出血(ICH)的担忧。目前还没有针对脑转移瘤患者随机进行抗凝治疗的专门试验，也很少有关于这一主题的回顾性研究。此外，已发表的评估脑转移瘤患者接受抗凝治疗与未接受抗凝治疗的ICH风险的研究存在选择偏倚，这可能解释了抗凝治疗对此类患者安全的一般结论。然而，Wood等人最近的一项研究使用了基于倾向评分的匹配算法、多变量建模以及仔细的凝血前后分析，证明了接受抗凝治疗的脑转移瘤患者，特别是那些有黑色素瘤或既往颅内出血的患者，与适度增加颅内肿瘤风险相关。对于这类患者应谨慎使用抗凝剂最终，在进行前瞻性研究之前，在决定是否应用抗凝治疗时，应仔细权衡抗凝适应证与脑转移瘤患者发生脑出血的风险。 放射性坏死 一部分接受放射外科的患者会出现放射副反应，最常见的是放射性坏死，包括炎症或大脑损伤。放射坏死的发生率，虽然有所变化，但在各项研究中范围从0%到30%不等；该范围反映了放射性坏死定义的变化，以及是否存在神经症状。由于与辐射有关的变化通常在症状出现之前就已停止，因此对与辐射作用相关的影像学变化的初步处理往往需要观察。在放射性坏死的情况下，有症状的患者的一线治疗包括糖皮质激素，尽管经常需要延长疗程/逐渐减少。如果皮质类固醇被证明不能稳定放射性坏死或产生不可接受的副作用，则可以采用神经外科切除术和/或激光间质热治疗(LITT)等最终治疗。另一种方法是贝伐单抗，该方法得到了两项小型随机研究的支持，其中包括一项较小的14例患者交叉研究，将放射性坏死患者随机分为安慰剂组，每3周服用7.5 mg/kg贝伐单抗(初始剂量为2次，如果看到疗效，则再服用2次)。干预组的所有患者，以及随后转入干预组的对照患者，均表现出影像学和症状的改善一项针对贝伐单抗(每2周5mg /kg, 4次)与甲基强的松龙(每天500mg IV，连续3天，然后逐渐服用强的松，持续约2个月)治疗鼻咽癌后放射性坏死的较大研究表明，贝伐单抗比皮质类固醇较好的放射影像学/临床控制。贝伐单抗的实际局限性包括诊断肿瘤进展导致坏死的不确定性(糖皮质激素可能适用于任何一种情况;贝伐单抗通常只适用于坏死，尽管这因潜在原发疾病而异)，贝伐单抗的毒性，以及对患者是否需要切除的伤口愈合的担忧。其他较不常见的放射性坏死治疗方法包括抗凝、高压氧、维生素E和己酮可可碱，但缺乏有力的支持数据。最终，有必要进行进一步的前瞻性研究，评估放射性坏死的治疗方案/顺序。 神经认知下降 高达90%的脑转移患者出现神经认知功能(NCF)下降，通过干扰工作功能、人际关系、机动车操作、和自我医疗来影响生活质量。脑转移瘤可直接导致神经认知功能缺陷，但包括切除、放射、化疗、免疫治疗等治疗的副作用也有显著影响。通常在不同类型的脑肿瘤患者中进行脑转移瘤患者认知症状的治疗，结果不一。一种乙酰胆碱酯酶抑制药物(多奈哌齐)已在各种脑肿瘤人群中进行了评估，尽管只有一项研究纳入了相当比例的脑转移瘤。在放射治疗后，与安慰剂相比，在识别记忆的一个指标上有轻微的好处，这表明对具有特定模式的认知障碍(如近期记忆)的患者有效。对脑肿瘤患者增强注意力(哌醋甲酯methylphenidate)或觉醒(莫达非尼modafinil)的药物研究也包括少数脑转移瘤患者。早期单臂开放标签研究表明注意力有所改善，但随机安慰剂对照试验没有发现疲劳改善在放射治疗部分回顾美金刚。认知康复是一种非药物干预，已在脑肿瘤患者中得到证实，涉及代偿策略和认知锻炼范式的发展;这些措施已取得积极成效。随着癌症治疗不断提高生存率，神经认知缺陷的预防和管理的同步进展是重要的。放射技术的进一步改进(如保留胼胝体膝[NCT03223922]和对多达15-20个脑转移瘤使用SRS [NCT03075072, NCT03550391])正在研究中，新型神经保护剂(如porphyrin BMX-001 [NCT03608020]和神经节苷酸[NCT04395339])和神经可塑性技术的试验也在进行中。 手术切除和激光间质治疗 手术切除在脑转移瘤患者的治疗中起着重要作用。开颅手术的标准适应证包括:(1)基于影像学的诊断不确定性，在此情况下观察是不可行的，(2)引起类固醇难以治疗症状的脑转移瘤，(3)大体积转移瘤(典型的最大单侧尺寸为3 - 4厘米)，以及(4)单发脑转移瘤(即无颅外疾病的一个脑转移瘤)。关于诊断不确定性的考虑在影像学部分提供。在大多数脑转移瘤引起神经系统症状的患者中，尽管使用了类固醇，但无论是放疗还是全身治疗都不能可靠、快速地减轻受影响区域的压力，并在出现更永久性的后遗症/衰退之前改善症状。因此，手术是典型的指征。然而，应该注意的是，对于放射敏感性肿瘤，如SCLC，选择性生殖细胞肿瘤，选择性液体恶性肿瘤和默克尔细胞癌，可以考虑用放射代替手术。同样，对于具有已知的、可靶向的驱动突变且存在有效CNS穿透系统治疗的癌症亚型，如EGFR突变的NSCLC、ALK重排的NSCLC或BRAF突变的黑色素瘤，最初推迟手术和密切监测的全身治疗可能被证明是可行的。对于肿瘤体积较大的患者，由于周围大脑的限制，可安全施用的立体定向照射剂量是有限的，常常影响控制;因此，手术是典型的指征。最后，在单发脑转移瘤患者中，神经外科切除术可能是有帮助的，因为回顾性/假设证据表明，即使在小病灶中，联合局部治疗(即切除和腔内放疗)相对于单独立体定向放疗与长期生存之间存在关联，尽管缺乏前瞻性研究。三项随机研究评估了神经外科切除术联合WBRT与单独WBRT在单发脑转移瘤患者中的作用(表3)。三项研究中有两项显示神经外科切除术的总体生存优势；这些研究的亚群分析表明，由于竞争风险较低，神经外科切除术的益处可能在稳定/可控的颅外疾病患者中最为显著。在现代，对于数目有限的脑转移瘤患者，辅助WBRT在很大程度上已被辅助立体定向放射外科所取代。 表3神经外科切除+全脑放疗相对于单独全脑放疗治疗单发脑转移瘤的随机研究。 与开颅相关的一个不良反应是软脑膜播撒(也称为结节性软脑膜疾病)，这种现象是通过手术干预分散的肿瘤细胞沿辅助立体定向辐射场之外的软脑膜复发(图6)。鉴于WBRT控制微转移疾病的可能性，切除术后软脑膜播撒在辅助WBRT时代并不常见。然而，在术后立体定向时代，大约6-12%的开颅手术伴有软脑膜播散。目前已有多份出版物描述了这一现象。与经典的软脑膜疾病不同，软脑膜脑膜播种术中需要脑脊液转移的脑积水并不常见，WBRT或立体定向放射外科均可作为挽救(软脑膜播散不涉及脑脊液)，鞘内化疗作用不大，因为需要穿透大于几毫米的病变。相反，在经典的软脑膜疾病中，影像学通常显示沿颅神经、小脑叶、幕上沟和/或脑室表面的线性蛛网膜下沉积(图7)。此外，脑积水风险较大，可考虑WBRT/鞘内化疗，立体定向放疗作用不大。因此，经典软脑膜疾病中软脑膜播散的临床/影像学描述是至关重要的(表4)。
表4脑转移瘤患者相对于经典软脑膜疾病的软脑膜播散的病因学、自然史和治疗。
图6软脑膜播散。脑转移瘤神经外科切除术后的软脑膜播散。注意多灶性软脑膜复发(红色)，未见瘤腔复发(绿色)。
图7典型的软脑膜疾病。典型的软脑膜疾病，表现为沿小脑叶(A)、幕上沟(B)和双侧颅神经VII/VIII (C，红圈)呈线性强化。 MRI引导的激光间质热疗法(LITT)是一种微创手术技术，对治疗脑部病变有效(图8)。LITT包括在颅骨上钻一个3-5毫米的麻花钻孔，导管通过该孔导航到靶区;激光产生的热能用于消融。LITT最确定的作用是治疗放射性坏死，尽管基于LITT的治疗既往放疗后复发的肿瘤也是一个考虑因素。一项涉及放疗后LITT的前瞻性、单组、多中心研究表明，在坏死和复发肿瘤患者中，12周局部无进展生存率分别为100%和54%。1877/42例患者出现了LITT的神经系统并发症，主要与无力/偏瘫、忽视、头痛和出血有关。因此，在不适合其他治疗方法的放射性坏死和可能复发的肿瘤患者中，LITT通常可以在合理的毒性情况下实现颅内疾病控制。
图8 激光间质治疗。LITT技术显示通过颅骨锚定螺栓将立体定向激光光纤插入靶区(a)和基于MRI的LITT手术前、中、后评估(B)。在(B)部分中，图像显示:(左)T1和T2加权MRI显示放射外科治疗后12个月脑转移灶重新生长;(左中)术中激光插入病灶图像;(右中)2周后LITT ，MRI显示激光消融后病灶增大，FLAIR信号改善;(右)MRI显示LITT术后3个月病灶消退。缩写:FLAIR，流体衰减反演恢复;LITT，激光间质热疗;MRI,磁共振成像)。 未来有关手术切除和LITT的研究应探讨可能降低软脑膜播种可能性的手术技术。此外，正在进行的临床试验正在探索术前(而不是术后)立体定向管理和软脑膜播散的风险以及其他结果(NCT03741673, NCT04422639, NCT04474925, NCT03750227)。LITT的免疫原效应正在研究中;在这方面，一项结合LITT与PD-1抑制的研究正在进行中(NCT04187872)。最后，聚焦超声等新兴技术可能在新型药物输送、声动力治疗和免疫调节方面有潜在应用。 |
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