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中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 颅内静脉系统血栓形成(CVST)是指由于多种病因引起的以脑静脉回流受阻、常伴有脑脊液吸收障碍导致颅内高压为特征的特殊类型脑血管病，在脑血管病中约占0.5%-1%。在加拿大的一项报告中，18岁以下儿童的发病率为0.67/10万，其中新生儿占43%；与之相对比，在荷兰的一项报告中，成人发病率为1.32/10万，其中31～50岁的女性发病率为2.78/10万；女性产褥期CVST发生率较高，可达10/10万，约占所有CVST的5%-20%。 我国没有相关流行病学数据，但随着临床医生对本病的认识和诊断技术的提高，本病并不少见，尤其在口服避孕药和围产期女性中更应值得重视。病变部位可原发于脑内浅静脉、深静脉或静脉窦，其中单纯浅静脉血栓形成罕见，多由于脑静脉窦血栓延伸而来；深静脉血栓形成则以大脑内静脉和大脑大静脉多见。 60%以上患者病变累及多个静脉窦，其中以上矢状窦发生率居首位。由于脑静脉与静脉窦之间、静脉窦与静脉窦之间，以及静脉窦与颅外静脉在解剖上存在吻合、彼此沟通，当静脉(窦)血栓形成时，血栓累积范围、侧支循环的差异等因素导致临床表现复杂多样，可从无临床症状到病情严重甚至死亡。 2013年一项对11400例CVST住院患者的病死率调查显示，15-49岁为1.5%，50-64岁为2.8%，65岁及以上为6.1%。由于患者凝血与纤维蛋白溶解(纤溶)状态的波动导致患者病情呈缓解与加重交替，本病多数亚急性或慢性隐匿起病，除海绵窦血栓形成外，其临床症状缺乏特异性，因而极易漏诊和误诊，其漏诊率可达73%，40%的患者平均诊断时间在10 d以上。 本指南在中华医学会神经病学分会脑血管病学组2012年编写的中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南的基础上，进行修订。撰写组专家通过复习近年来公开发表的国内外相关文献，多次广泛征求国内各地专家意见并经充分讨论达成共识后形成推荐意见，适用于神经科和相关学科医生，作为临床工作中选择较好诊治方案的参考。由于本病发病率低，病例数少，难于开展大样本随机对照研究，所用证据文献多为回顾性分析结果或病例报告，证据级别较低。本指南对推荐意见的推荐强度和证据的评定标准见文献。 病因和危险因素 CVST在各年龄组均可发病，成年人发病高峰年龄多在20～30岁，男女之比为每年1：1.5～5，常无高血压、动脉粥样硬化、冠心病等病史。年龄及病变部位与病因或危险因素有一定关系。病因或危险因素可区分为感染性和非感染性，前者常继发于头面部或其他部位化脓性感染或非特异性炎症；后者则多与高凝状态、血液瘀滞、血管壁损伤以及各种颅内压过低等有关，部分原因不明。 约85%以上的患者存在一种或多种危险因素，包括：各种遗传性或继发性的血栓形成倾向(如V因子Leiden突变、凝血酶G20210A突变、高同型半胱氨酸血症、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷)、妊娠、产后或口服避孕药物、各种急慢性感染或炎性疾病、各种血液系统疾病、肿瘤或外伤等，但部分患者原因不明。不同年龄段患者的危险因素不尽相同，婴幼儿以脱水和围产期并发症多见，儿童以头面部急慢性感染多见，而成年女性则以口服避孕药物和围产期并发症多见。 与国外报道不同，既往认为我国患者中V因子Leiden突变、凝血酶G20210A突变、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷发病率低，这些遗传性血栓形成疾患被认为不是国人CVST的主要病因。但近年来随着对这类疾病的重视，其检出率也逐年增高。总之，多种危险因素促使的血管壁损伤、血流动力学异常以及血液高凝状态是CVST的主要发病机制。 推荐意见：CVST的病因和危险因素复杂多样，建议积极查找各种导致血液高凝状态和血液瘀滞的因素及排除感染的可能性(I级推荐)。 临床表现 一、一般临床表现CVST大多为亚急性(48 h～30 d)或慢性(30 d以上)起病，症状体征主要取决于静脉(窦)血栓形成的部位、性质、范围以及继发性脑损害的程度等因素。 1.颅内高压和其他全脑损害：头痛是CVST的最常见症状，约90%的病例可出现头痛，多由颅内高压或颅内出血引起。静脉(窦)血栓既可直接导致小静脉和毛细血管压力增高，也可通过减少脑脊液吸收而促使颅内压增高，最终引起脑动脉灌注减少和血脑屏障破坏，出现缺血性损害以及细胞毒性或血管源性水肿，甚至可因血管壁破裂而出现脑实质出血。在有血栓形成倾向的患者中，血栓可致一侧或双侧横窦或乙状窦狭窄或闭塞，减少脑脊液吸收而产生所谓“良性颅内高压征”。 虽然尚不清楚静脉窦狭窄是否是颅内压增高的发病机制，抑或只是颅内高压的结果，但此类患者多有明显的头痛、视力障碍、视乳头水肿和搏动性耳鸣，经静脉窦支架术降低颅内压后能明显改善部分患者的临床表现。20%左右的患者因颅内压增高人院时即有意识障碍，入院时昏迷是预后不良的强烈预测因素。认知功能障碍可出现于30%以上的患者，特别是在深部CVST和持续性脑实质受损时。 2.局灶性脑损害：由于静脉回流受阻，可导致静脉性梗死或出血性脑损害。局灶性神经功能缺损是CVST的常见表现，可单侧或双侧，或左右交替出现，包括中枢性运动障碍、感觉缺失、失语或偏盲等，见于40%～60%的患者。 3.痫性发作：部分性或全身性痫性发作有时可作为CVST的唯一表现，40%的患者可有痫性发作，围产期患者甚至高达76%，较动脉性卒中多见。 4.硬脑膜动静脉瘘的临床表现：CVST常与硬脑膜动静脉瘘同时存在，其发生率可达39%，血栓多位于动静脉瘘的附近或引流静脉的下游，窦的回流则多以皮质静脉为主，出现头痛、搏动性耳鸣、颅内出血等表现，而在静脉(窦)血管再通后，瘘口常可闭合。部分CVST经治疗后血流虽已部分或完全恢复，但在数月或数年后仍可在血栓部位附近形成硬脑膜动静脉瘘。一般认为，CVST所致的静脉(窦)高压可促使硬脑膜生理性动静脉分流开放，形成病理陛动静脉短路，并通过局部大量生成的血管生成因子促使新生血管生成，进而形成动静脉瘘。 总之，对急性或反复发作的头痛、视物模糊、视乳头水肿、一侧肢体的无力和感觉障碍、失语、偏盲、痫性发作、孤立性颅内压增高综合征，不同程度的意识障碍或认知障碍，以及不明原因的硬脑膜动静脉瘘均应考虑CVST的可能。 二、不同部位CVST的临床表现 1.上矢状窦血栓形成：大多为非炎性，以婴幼儿、产褥期妇女和老年患者居多。临床表现与血栓形成部位、引流区受累范围以及基础病变有关。常为急性或亚急性起病，早期即可出现颅内压增高的表现，如头痛、呕吐、视乳头水肿等。婴幼儿可见喷射状呕吐，颅骨缝分离，囟门隆起，面、颈、枕静脉怒张。血栓部位靠上矢状窦后方者，颅内高压更为明显，可出现不同程度的意识障碍。如累及脑皮质静脉，可出现局限或全身陛癫痫、偏瘫、偏身感觉障碍、双下肢瘫伴膀胱功能障碍、失语等表现。 2.横窦、乙状窦血栓形成：可为炎性或非炎性，血栓向远端延伸，累及上矢状窦或直窦；向对侧延伸，形成双侧横窦、乙状窦血栓。血栓向近端延伸，导致颈静脉血栓形成。如果继发于化脓性中耳炎、乳突炎，除原发疾病的炎症表现(如局部皮肤红肿、疼痛、压痛)外，主要表现为头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内高压症状和体征，也可伴有精神症状。若炎症向岩窦扩展，可出现三叉神经和外展神经瘫痪；向颈静脉扩展，则可出现颈静脉孔综合征；少数可累及上矢状窦而出现癫痫、偏瘫、偏身感觉障碍等。主要并发症有脑膜炎、脑脓肿、硬膜下或硬膜外脓肿等。 颅内同时或先后多个静脉窦血栓形成，病情往往更加危重。非炎性血栓多继发于高凝状态，部分患者仅表现为隐匿起病的所谓“良性颅内高压征”。 3.直窦血栓形成：多为非炎性，病情进展快，迅速累及大脑大静脉和基底静脉，导致小脑、脑干、丘脑、底节等深部结构受损，临床少见但病情危重。多为急性起病，主要表现为无感染征象的高热、意识障碍、颅内高压、癫痫发作、脑疝等，常很快进入深昏迷、去大脑强直、去皮质状态甚至死亡，部分可以突发幻觉、精神行为异常为首发症状。存活者多遗留有手足徐动、舞蹈样动作等锥体外症状。 4.单纯脑静脉血栓形成：单纯大脑皮质静脉血栓形成少见，约占所有CVST的6%，以Labbe和Trolard等吻合静脉受累较多，可无临床表现，当局部皮质或皮质下水肿、梗死或出血时，常出现亚急性头痛和局灶性神经功能障碍(如癫痫、轻偏瘫、偏盲等)，多无明显颅内高压，血栓也可进展至静脉窦而出现相应静脉窦受累表现，临床易误诊为肿瘤、血管畸形等病变。单纯脑深静脉血栓形成约占所有CVST的10%，以大脑内静脉和大脑大静脉受累较多，多合并存在皮质静脉或静脉窦血栓，由于深部静脉回流障碍，丘脑常出现水肿或出血，临床表现多样，以头痛、意识障碍和认知心理障碍等为主。 5.海绵窦血栓形成：多为炎性，常继发于鼻窦炎、鼻旁及上面部皮肤的化脓性感染，近年来少见报道。急性起病，临床表现具有一定特异性。由于眶内静脉回流受阻可出现眶内软组织、眼睑、眼结膜、前额部皮肤水肿，眼球突出；因动眼神经、滑车神经、外展神经和三叉神经眼支行于海绵窦内，当其受累时可出现相应的症状，表现为患侧眼睑下垂、眼球各向活动受限或固定、瞳孑L散大、对光反射消失、三叉神经眼支分布区感觉减退、角膜反射消失等。视神经也可受累而引起视力障碍，眼底可见瘀血、水肿、出血等改变。如炎症由一侧海绵窦波及到对侧，则可出现双侧症状。常见并发症有脑膜炎、脑脓肿、颈内动脉病变、垂体和下丘脑功能病变等。 推荐意见：临床上对不明原因的头痛、视乳头水肿和颅内压增高，应考虑CVST的可能。对出现不明原因的局灶脑损害、不同程度的意识障碍、认知或精神障碍，或伴有硬脑膜动静脉瘘患者，应考虑排除CVST的可能并行相关检查(Ⅱ级推荐，C级证据)。 影像学检查 一、头颅CT/CT静脉成像(CTV) CT作为神经系统最常用的检查手段，在静脉窦血栓的诊断中同样发挥着重要作用。尤其是近年来多排、高分辨率cT的应用，CVST早期诊断率明显提高。怀疑后颅窝静脉窦血栓形成时，为了减少扫描伪影，需行以静脉窦为中心的连续薄层扫描，易于发现位于静脉窦(横窦、乙状窦或直窦)走行部位条带状高密度静脉窦血栓影，以免误诊为蛛网膜下腔出血，误导治疗。静脉窦血栓患者CT平扫的直接征象与静脉窦位置一致的高密度条带征，诊断正确率与CT扫描技术相关。 单纯皮质静脉血栓患者CT扫描直接征象为位于脑表面蛛网膜下腔的条索状或三角形密度增高影。CT平扫间接征象包括：弥漫的脑组织肿胀(脑回肿胀、脑沟变浅和脑室受压)、静脉性梗死和特征性的脑出血(位于皮质和皮质下脑组织之间、常双侧对称)。增强CT呈现典型的8征(中间低密度，周边高密度)。然而，CVST患者头颅CT扫描20%一30%正常，表现为单纯颅内压增高的患者高达50%头颅CT无异常发现。CTV具有良好的空间分辨力，且无血流相关伪影，具有较高的敏感度和特异度，可同时显示静脉窦闭塞和窦内血栓。 CT结合CTV对静脉窦血栓做出确定诊断，可作为CVST疑似患者的首选影像学方法，其敏感度可达75%-100%，特异度可达81%-100%。另外，cT与cTV的联合应用，可以观察脑动、静脉病变，也可以观察脑组织结构改变。但增强扫描所用造影剂过敏和x线辐射限制了其反复用于随访检查。 二、头颅MRI/MR静脉成像(MRV) 可直接显示颅内静脉和静脉窦血栓，以及继发于血栓形成的各种脑实质损害，较CT更为敏感和准确，但血栓表现随发病时间不同而变化(表1)，其中又以亚急性期的血栓高信号对CVST诊断较为可靠。磁敏感加权成像(SWI)或E加权梯度回波(F GE)等序列较MR常规序列对显示脑内出血更加敏感，对诊断CVST比常规系列成像具有更高的敏感度和特异度。头颅MRV可发现相应的静脉窦主干闭塞，皮质静脉显影不良，侧裂静脉等侧支静脉扩张，板障静脉和头皮静脉显像等征象。 在大多数情况下，MRI/MRV已可对CVST进行准确诊断，且所用增强剂更安全又没有x线辐射，被认为是诊断和随访CVST的最佳手段，但局部单纯的皮质静脉显示能力较弱，以及不能判断静脉血流方向是其主要不足之处。在MRV发现一侧静脉(窦)血流缺失时，并不能判断是由于血栓或是先天闭塞所造成。有研究者建议，若CT上双侧下颌切迹对称则支持CVST的诊断。MRV包括时间飞跃MRV(TOF MRV)、相位对比血管成像(PCA)和对比增强MRV(CE MRV)3种成像方法，与TOF MRV和PCA相比，CE MRV由于消除了血管内湍流，使颅内静脉和静脉窦显示更为清晰，如同时结合数字减影MRA(DSMRA)和最大密度投影(MIP)重建等技术，可多角度显示静脉血管的三维影像，因此，CEMRV可作为MRV的首选成像方法。 三、数字减影脑血管造影术(DSA) 是CVST诊断的金标准，但不是常规和首选的检查手段。经动脉顺行性造影既可直接显示静脉窦血栓累积的部位、范围、程度和侧支代偿循环状况，还可以通过计算动静脉循环时间，分析脑血流动力学障碍的程度。研究分析表明，远期预后不良组患者动静脉循环之间超过23 s。经股静脉逆行静脉窦造影可进一步证实血栓的存在、累积范围、血栓的松软程度和窦内各段压力变化，为是否需要进行接触性血栓干预提供详细资料。同时，可以发现并存的微小动静脉瘘，指导临床有效治疗和预防复发。 在某些情况下，横窦等静脉窦可由于先天发育异常所致一侧或双侧显影不良，在影像学上与CVST表现相似，应注意鉴别。通常，从上矢状窦到颈内静脉球的窦内压力梯度差值不超过5～6 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，经静脉逆行颅内静脉窦造影时，若压力梯度改变超过10～12 mmHg支持静脉窦狭窄或闭塞。DSA具有CT/MRI等无法比拟的优势，但有创性的操作、操作不当(应用高压注射器施行窦内造影等)导致的颅内压增高风险限制了其普遍应用。在其他检查不能确定诊断或决定同时施行血管内治疗时可行该项检查。然而，DSA对诊断单纯皮质静脉血栓形成不具优势。 传统CT/CTV、MR/MRV甚至DSA技术常不能很好地显示皮质静脉血栓征象，由于皮质静脉受累数量、部位和范围的不同，使得单纯皮质静脉血栓临床和影像学表现多样，给诊断带来困难，若同时结合SWI等磁敏感成像技术则有助于提高诊断率。皮质静脉血栓形成时，局部还原型血红蛋白浓度增加，在磁敏感成像上表现为受累静脉较为特征性的低信号改变，特别是在血栓形成的早期阶段。在对39例CVST患者的回顾性分析中，EGRE或SWI对皮质静脉血栓的诊断符合率可达到97%，即使是在MRV没有阳性发现时。此外，若弥散加权成像(DWI)发现皮质静脉血栓局部或紧邻部位的高信号征，也有助于诊断的确立。 表1
(1)对疑似CVST的患者，CT/CTV和MRI/MRV都可作为首选的检查方法，MRI/MRV可诊断大多数CVST，也可作为随访CVST的最佳无创性手段；CE MRV比TOF MRV诊断CVST更为可靠(Ⅱ级推荐，C级证据)。 (2)DSA是确诊CVST的金标准，逆行静脉造影如发现窦内狭窄远近端压力差达12 mmHg以上时，有支持诊断价值。但使用时应考虑到对诊断单纯皮质静脉血栓形成时的不足，以及其有创性和操作不当导致颅内压增高的风险(Ⅱ级推荐，C级证据)。 (3)T2GRE或SWI等磁敏感成像或DWI技术有助于提高CVST诊断率，特别是在单纯皮质静脉血栓形成时(Ⅱ级推荐，C级证据)。 其他辅助检查 一、D.二聚体 2004年一项对35例CVST确诊患者D.二聚体水平的研究发现，34例D.二聚体增高，而308例对照中只有27例.二聚体水平增高，说明D.二聚体增高有助于CVST的诊断，其水平正常基本可排除CVST；但其后一项对73例CVST患者的研究又发现，有10%患者的D.二聚体小于500g/L，认为D一二聚体正常并不能除外CVST，尤其在最近才出现孤立性头痛的CVST中。汇总分析表明，D.二聚体增高对CVST诊断的平均敏感度为93.9%，特异度为89.7%。新近一项对34例急性期颅内静脉窦血栓患者与正常对照组研究发现，血清D.二聚体升高诊断急性CVST的敏感度和特异度分别为94.1%和97.5%。因此，D一二聚体可作为CVST辅助诊断的重要指标之一，且对鉴别血栓与非血栓性局部静脉窦狭窄也有帮助。 二、腰椎穿刺脑脊液检查 CVST患者脑脊液压力大多增高，可伴不同程度的细胞数和蛋白量增高，这种改变对CVST诊断虽无特异性，但在部分由于炎症或感染而引起的CVST中，脑脊液检查可帮助了解CVST的可能病因并指导治疗；此外，腰椎穿刺检查可明确是否存在颅内高压，且行简单的压颈试验即有助于判断一侧横窦和乙状窦是否受累。 三、其他 如同时发现有血栓形成倾向的易患因素，如V因子Leiden突变、凝血酶G20210A突变、蛋白c、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷，慢性炎性病变，血液系统疾病，肾病综合征，癌肿或长期口服避孕药物等，有助于CVST的诊断，但仍有约20%的CVST病因不明。 推荐意见： (1)D一二聚体升高可作为CVST辅助诊断的重要指标之一，但其水平正常时并不能排除CVST(II级推荐，B级证据)。 (2)腰椎穿刺检查脑脊液有助于明确颅内高压和感染等病因(Ⅱ级推荐，C级证据)。 (3)血栓形成倾向的易患因素检查(包括血常规、血生化、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、蛋白S和蛋白C或抗凝血酶Ⅲ等)有助于明确CVST的病因(II级推荐，c级证据)。 CVST的治疗 一、病因治疗 卒中单元有助于降低CVST的病死率和致残率。必须积极查找引起CVST的可能病因，如各类感染性疾病、血液高凝状态、结缔组织疾病、自身免疫性疾病等，并给予相应的积极治疗。如为感染性血栓，应及早、足量使用敏感抗生素治疗，在未查明致病菌前宜多种抗生素联合或使用广谱抗生素治疗。疗程宜长，一般2—3个月，或在局部和全身症状消失后再继续用药2～4周，以有效控制感染、防止复发。在抗生素应用的基础上，可行外科治疗彻底清除原发部位化脓性病灶。对于非感染性血栓，也应在原发疾病治疗基础上，积极纠正脱水、降低血液黏度、改善局部血液循环。 推荐意见：积极治疗病因，感染性血栓应及时足量足疗程使用敏感抗生素治疗；原发部位化脓性病灶必要时可行外科治疗，以彻底清除感染来源(I级推荐)。 二、抗凝治疗 对CVST进行抗凝治疗的目的在于防止血栓扩展，促进血栓溶解，预防肺栓塞和深静脉血栓形成；同时，临床研究业已证实抗凝治疗并不增加这些患者的颅内外出血风险。在一项20例CVST患者静脉使用剂量调整肝素与安慰剂治疗的对照研究中(每组10例)，在3000U肝素一次静脉注射后续予持续静脉输注，以使部分凝血活酶时间延长2倍，观察3个月后的临床严重程度和颅内出血。结果发现，肝素治疗组有8例完全恢复，2例轻微神经功能缺损；安慰剂组只有1例完全恢复，6例有轻微神经功能缺损，3例死亡，其中2例伴有颅内出血。该研究表明静脉使用肝素可以改善3个月的神经功能并且没有增加颅内外出血风险，并因此而提前中止研究。 另一项59例CVST患者使用皮下注射低分子肝素的研究中，使用剂量为180 AxaIU/kg，每日2次，3周后低分子肝素组30例中有6例转归不良(20%)，而安慰剂组29例中有7例(24%)。3个月后低分子肝素组和安慰剂组转归不良分别为13%和21%。在低分子肝素组，治疗前有颅内出血的15例患者，未新发颅内出血或继发性恶化。低分子肝素组有1例发生严重颅外出血，对照组有1例可能因肺栓塞而死亡。汇总分析表明，抗凝治疗使死亡的绝对危险度降低13%，相对危险度降低54%。虽然这些研究样本较少，但均支持急性期抗凝治疗的使用。 因此，除非有显著的颅内压增高和脑出血，对于无抗凝禁忌的患者应及早接受抗凝治疗，伴发于CVST的少量颅内出血和颅内压增高并不是抗凝治疗的绝对禁忌证。对于抗凝治疗前已存在的颅内出血，有研究建议动态复查影像监测血肿大小，如果血肿逐渐减少，可给予抗凝治疗，否则应避免抗凝。常用的抗凝药物包括肝素和低分子肝素，与普通肝素相比，按体重剂量调整的低分子肝素皮下注射可能更为有效，且引起的出血风险较小。 在一项观察性研究中，分别使用肝素(119例)和低分子肝素(302例)治疗CVST，6个月功能独立患者的比例分别是84%和92%，新发颅内出血比例分别为16%和10%；在另一项随机对照研究中，分别使用肝素(32例)和低分子肝素(34例)治疗CVST，肝素组在80 U/kg一次静脉注射后持续予18u/kg.h静脉输注，以使部分凝血活酶时间延长1.5～2.5倍；低分子肝素组皮下注射100 U/kg，每天2次，均维持14 d，随后予口服抗凝药物至少6个月。结果发现，肝素组6例在住院期间死亡，20例在3个月完全恢复；低分子肝素组住院期间没有死亡，30例在3个月完全恢复。显示低分子肝素在有效性和安全性方面具有一定优势。 低分子肝素无需监测凝血指标，但如果患者需要急诊手术治疗，应注意到后者对凝血系统的作用持续时间较长的问题。低分子肝素治疗剂量应按体重进行调整，通常为180 AxaIU/kg.24 h。(一般成人剂量为0.4 m1)，每日2次皮下注射；如使用普通肝素，应使部分凝血活酶时间延长至少1倍，有建议首先一次性静脉注射6 000 U，随后续予400～600 U/h的低剂量持续静脉微泵注射维持，每2h监测部分凝血酶原时间，调整肝素微泵注射速度和总量。肝素有时可诱发血小板减少和血小板减少性血栓形成，应注意监测血小板数目和血小板功能。急性期的抗凝时间尚不统一，通常可持续1～4周。 急性期抗凝治疗后，一般应继续口服抗凝药。常用药物为华法林。为了防止更换抗凝药物过程中出现患者病情波动，原则上，华法林与肝素重复使用3—5 d，在凝血酶原时间～国际标准化比值(PT—INR)达到2～3后撤销肝素使用，并定期根据监测指标调整华法林用量。口服抗凝药物治疗持续时间应根据个体遗传因素、诱发因素、复发和随访情况，以及可能的出血风险等综合考虑。 对于原发性或轻度遗传性血栓形成倾向的CVST，口服抗凝药物治疗应持续6～12个月；对于发作2次以上或有严重遗传性血栓形成倾向的CVST，可考虑长期抗凝治疗；而对于有可迅速控制危险因素的CVST，如妊娠、口服激素类避孕药物，抗凝治疗可在3个月内。影像学上如观察到闭塞静脉(窦)再通对抗凝治疗持续时间的指导作用尚未明确。一项对33例CVST抗凝后血管再通患者的研究中，先给予静脉肝素治疗，续予至少4～12个月的华法林治疗，结果发现，4个月时在闭塞的各静脉窦中，94%的上矢状窦、80%的直窦、57%的横窦和41%的乙状窦均有再通，12个月后该比例没有变化，此时，82%的患者没有神经功能缺损，亦无CVST复发，提示CVST行抗凝治疗4个月已足够；但在另一项回顾性研究中，91例CVST使用肝素和华法林抗凝治疗至少4个月，虽然74例(81%)有不同程度的血管再通，但其与神经功能恢复之间并无关联，提示并不能单纯以血管再通状态作为抗凝持续时间的指标。 新型口服抗凝药物，包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatran)和xa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)等在CVST治疗中的临床经验有限，尚缺乏与华法林比较的随机对照试验。2014年的一项回顾性研究中，分别使用利伐沙班(7例)和华法林(9例)治疗CVST，平均观察8个月，结果发现，利伐沙班组7例完全恢复并伴不同程度血管再通，2例出现轻微鼻出血；华法林组8例完全恢复，9例不同程度血管再通，l例出现月经增多。该研究表明Xa因子抑制剂可取得与华法林相近的治疗效果，但其有效性和安全性仍需进一步评估。 推荐意见： (1)对于无抗凝禁忌的CVST应及早进行抗凝治疗，急性期使用低分子肝素，成人常用剂量为0.4 ml，每日2次皮下注射(180 AxaIU/kg.24h)；如使用普通肝素，初始治疗应使部分凝血活酶时间延长至少1倍。疗程可持续l～4周。伴发于CVST的少量颅内出血和颅内压增高并不是抗凝治疗的绝对禁忌证(Ⅱ级推荐，B级证据)。 (2)低分子肝素的安全性和有效性略优于普通肝素(Ⅱ级推荐，B级证据)。 (3)急性期过后应继续口服抗凝药物，常选用华法林，目标PT.INR值保持在2～3，疗程因血栓形成倾向和复发风险大小而定(Ⅱ级推荐、C级证据)。闭塞静脉(窦)的再通作为停止口服抗凝治疗的依据尚未明确(Ⅲ级推荐、C级证据)。 (4)新型口服抗凝药在CVST中的疗效有待进一步观察(Ⅲ级推荐、C级证据)。 三、溶栓治疗 目前缺乏CVST患者溶栓治疗的随机对照试验，但越来越多的非对照病例研究提示局部溶栓治疗对CVST有肯定疗效。韩国的一项研究包括9例患者，重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)的平均剂量为135 mg(50～300 mg)；美国的一项研究纳入12例患者，rtPA平均剂量为46 mg(23—128mg)。这2项研究均通过股静脉将微导管置人血栓部位，单次注射rtPA后持续输注。在这2项研究的21例患者中，15例血管再通迅速而完全(韩国研究平均20 h，美国研究平均29 h)，14例临床完全恢复。然而，韩国的研究中出现2例颅外出血性并发症；美国的研究中2例治疗前存在颅内出血的患者，由于颅内出血增加而病情恶化，其中1例需行手术处理。与抗凝治疗相比，尽管局部溶栓能迅速实现血管再通，但出血性并发症风险较高，特别是治疗前存在颅内出血的患者。 目前缺乏比较局部溶栓治疗与肝素治疗的对照研究，亦无溶栓治疗临床转归优于单用肝素的证据。因此，并不积极建议在CVST患者中使用全身或局部的溶栓治疗。一项系统评价提示，溶栓治疗对重症CVST患者可能有所裨益，38例开始溶栓时即有昏迷的患者，治疗后13%死亡，17%发生颅内出血，其中仅5%的临床恶化与颅内出血有关一引。作为对比，另一项回顾性分析发现，在开始静脉肝素治疗时即处于昏睡或昏迷的15例患者中，53%死亡，而脑静脉和静脉窦血栓形成的国际研究(ISCVT)，则发现31例昏迷患者抗凝治疗后有38%死亡。 然而，这些系统评价只是基于病例报告和非对照病例研究，CVST患者的溶栓治疗尚无明确的临床标准。2008年的一项前瞻性研究中，20例CVST行血管内溶栓，其中15例同时行血管内取栓术，结果有12例临床改善，2例有轻微残障，6例死亡。这20例患者中，治疗前12例有昏迷、14例有出血性梗死，治疗后有5例出现颅内压增高，提示伴有大的出血性梗死和即将发生脑疝的CVST患者并不能从溶栓中获益。其后，对15个研究156例CVST溶栓治疗的荟萃分析发现，15例有严重出血事件(12例为颅内出血)，12例死亡，其中7例为颅内出血，显示出血事件仍然是CVST溶栓后的主要并发症。 仍有必要进行多中心随机对照试验以进一步评价CVST溶栓治疗的有效性和安全性，但对于少数经足量抗凝治疗无效且无颅内出血的重症患者，尤其是昏迷和深静脉系统血栓形成时，可谨慎在有监护条件下实施局部溶栓，最佳的药物种类、剂量和给药方式仍在探讨中。 推荐意见：经足量抗凝治疗无效且无颅内严重出血的重症患者，可在严密监护下慎重实施局部溶栓治疗(Ⅱ级推荐、C级证据)；但全身静脉溶栓治疗CVST并无支持证据(Ⅲ级推荐，C级证据)。 四、抗血小板和降纤治疗 目前缺乏抗血小板或降纤治疗在CVST应用的随机对照或非对照病例研究，尚无确切证据表明其有效性和安全。但部分CVST患者可能从抗血小板或降纤治疗中获益，尤其是伴有血液成分异常的患者，如血小板增多症或高纤维蛋白原血症的患者。 推荐意见：除非基础疾病治疗需要，常规使用抗血小板或降纤治疗CVST并无支持证据(Ⅲ级推荐，C级证据)。 五、经导管机械取栓术或手术取栓术 对抗凝治疗开始后症状持续加重或经溶栓治疗出现新发症状性出血或入院时有意识障碍或严重颅内出血的CVST患者，在有神经介入条件的医院可以施行机械血栓碎取治疗。在一项系统评价中显示了机械取栓术的效果，对8例CVST患者进行了机械取栓加系统抗凝治疗，7例(88%)临床改善，8例患者中有2例(25%)颅内出血，其中1例(12%)死亡；与之相对比，仅使用系统抗凝治疗的8例患者中，6例(75%)临床改善，无出血并发症；使用溶栓治疗的10例患者中，6例(60%)临床改善，3例(30%)颅内出血。 随后的研究进一步确定了机械取栓术的安全性和有效性，52例CVST患者进行机械取栓加局部溶栓治疗，结果发现，45例(87%)完全再通，3例(6%)部分再通，40例(77%)无或轻微神经功能缺损，6例(12%)死亡，48例治疗前无颅内出血的患者均无明显出血并发症，在3到6个月的随访期间内无再发病例。在一项对64例CVST患者行不同术式机械取栓术的系统评价中，9例(14.1%)死亡，40例(62.5%)没有残障或轻微残障，7例(10.9%)严重残障。尽管机械取栓术可以迅速恢复静脉血流并改善神经功能，但对于其在CVST治疗中的地位尚有争议。 目前认为，对于虽经其他方法积极治疗，但仍伴有严重神经功能缺损或恶化的CVST，可以考虑外科血栓去除术。实验及临床研究结果显示，CVST行血管内治疗的时间窗以发病30 d内(急性和亚急性患者)为宜。 然而，这些研究只是基于回顾性的病例报告，对于CVST机械取栓术和手术取栓术的有效性和安全性仍有待于进一步评估。 推荐意见：对于已有颅内出血或其他方法治疗无效的急性或亚急性CVST患者，在有神经介入治疗条件的医院，经导管机械取栓术可以作为一种可供选择的治疗方法(Ⅱ级推荐、C级证据)。 六、静脉窦内支架术 对于伴有一侧或双侧横窦狭窄的良性颅内高压患者，血管内支架术已经显示了良好的治疗效果。 当静脉逆行颅内静脉窦造影发现狭窄远近端的压力梯度超过12 mmHg时，支持静脉窦狭窄或闭塞的诊断。一项对143例患者行狭窄静脉窦支架术后的回顾性分析发现，在平均22.3个月的随访中，狭窄静脉窦远近端的平均压力梯度从术前21.8mmHg降至术后2.8 mmHg，88%的头痛症状、97%的视乳头水肿、87%的视力障碍，以及93%的搏动性耳鸣均有不同程度改善，并发症发生率为6%且表现轻微。 上矢状窦血栓形成导致狭窄也有支架治疗成功的病例报告。但这些研究是基于回顾性的病例观察，血管内支架术的长期有效性和安全性仍有待进一步评估。 推荐意见：对于伴有静脉窦狭窄的颅内高压患者，有条件的医院可行逆行静脉造影测压，如发现狭窄远近端压力梯度超过12 mmHg时，可考虑行狭窄部位静脉窦内支架植入术，但长期疗效和安全性仍需进一步评估(Ⅲ级推荐、C级证据)。 七、CVST继发硬脑膜动静脉瘘 对CVST继发硬脑膜动静脉瘘的处理可按照硬脑膜动静脉瘘的一般原则，即积极彻底闭合瘘口，改善脑静脉回流，降低静脉窦内压力，减轻临床症状，可采用包括血管介入栓塞、放射以及手术夹闭等多种方法在内的综合治疗。但需注意，由于此时颅内静脉窦已发生闭塞，瘘的血液回流多以皮质静脉为主，在治疗时应更加注意脑静脉回流的建立和保护，以减少并发症的发生。 推荐意见：CVST继发硬脑膜动静脉瘘的治疗可参照硬脑膜动静脉瘘的一般原则，但尤应注意脑静脉回流的建立和保护(Ⅱ级推荐、C级证据)。 八、糖皮质激素 目前缺乏在急性CVST患者中使用糖皮质激素的随机对照试验。CVST多伴有血管源性水肿和细胞毒性水肿，虽然理论上糖皮质激素可减轻血管源性水肿，降低颅内高压，但糖皮质激素也可能促进血栓形成、抑制血栓溶解以及伴发出血、高血糖、感染等严重并发症而加重病情，甚至可能诱导CVST再发。在一项基于ISCVT的数据分析中，共收入624例CVST患者，其中150例(24%)使用糖皮质激素治疗，分别使用病例一对照匹配方法、病例.对照非匹配方法、病例一对照分层方法，比较糖皮质激素组与对照组6个月后的功能障碍，结果发现两组并无明显差别，而无脑实质病变的CVST患者使用糖皮质激素预后更差。由于该项研究为非随机、非盲法设计，样本量较少，激素使用的种类、剂量和途径也没有统一，糖皮质激素的使用指征仍有待于进一步研究，但目前不支持其在CVST中使用。 推荐意见：除非基础疾病治疗需要，常规使用糖皮质激素治疗CVST并无益处，CT/MRI未发现脑实质病变的CVST患者更应避免使用糖皮质激素(Ⅲ级推荐，B级证据)。 九、降低颅内高压和视神经保护 由于静脉(窦)闭塞和脑组织肿胀，40%以上的CVST可出现孤立性的颅内高压，但大多数伴发于CVST的轻度脑水肿无需特殊处理，抗凝治疗对静脉回流的改善可有效降低颅内压，应避免过度限制液体入量，以免血液黏稠度增高。严重颅内压增高可给予头高脚低位、过度换气、甘露醇、呋塞米等降颅压治疗，但应注意在静脉回流未改善的情况下大量使用渗透性药物可能加重局部损害。不建议常规使用糖皮质激素，因其可能加重血栓形成的倾向。 进展性视力丧失常提示预后不良，需紧急处理。采取有效措施积极降低颅压，是保护视神经最有效的治疗手段。同时可辅助神经保护药物治疗。对于颅压持续升高、视力进行性下降、短期内无法降低颅压的患者，建议尽早施行微创视神经鞘减压术。 术前停用肝素12 h，术后即可恢复抗凝治疗。严重颅内压增高内科治疗无效时可考虑手术治疗。两项回顾性研究显示了去骨瓣减压术的肯定效果，其中一项对13例严重CVST患者行手术治疗，11例(84.6%)功能恢复良好归；另一项对34例严重CVST患者行手术治疗，26例(76.5%)功能恢复良好m J。孤立性颅内高压患者可考虑静脉使用甘露醇、呋塞米等脱水降颅压药物，口服乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制剂或行脑脊液分流术。 推荐意见：对颅内高压者，可采用脱水降颅压治疗；如果严重颅高压并伴有进展性视力降低或出现脑疝早期者，应该紧急处理，必要时可手术减压治疗(Ⅱ级推荐，C级证据)。 十、抗癫痫治疗 不建议常规使用抗癫痫药物，预防性抗癫痫治疗适用于存在局灶性神经功能缺损以及影像学提示有脑实质损害的患者，在这些患者中早期发生痫性发作的可能性较高。常用药物包括丙戊酸钠、卡马西平等，建议在首次发作后应尽快使抗癫痫药物达到有效血药浓度以控制发作。急性期过后可逐渐减量，一般不需要长期抗癫痫治疗。但也有研究表明，急性期脑内存在实质性损害的CVST患者，在病后1年内仍可发生痫性发作，因此，对于此类患者，可能需要延长抗癫痫治疗至1年左右。 推荐意见：首次癫痫发作伴有脑实质损害时，应尽早使用抗癫痫药物控制痫性发作(I级推荐，B级证据)；不伴有脑实质损害的首次癫痫发作，早期使用抗癫痫药物可能有益(Ⅱ级推荐，C级证据)，但预防性使用抗癫痫药物并无益处(Ⅲ级推荐，C级证据)。 执笔 曾进胜 余剑 专家委员会成员 蒲传强(解放军总医院)、崔丽英(中国医学科学院北京协和医院)、贾建平(首都医科大学宣武医院)、饶明俐(吉林大学第一医院)、吕传真(复旦大学附属华山医院)、黄如训(中山大学附属第一医院)、张苏明(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、刘鸣(四川大学华西医院)、王拥军(北京天坛医院)、黄一宁(北京大学第一医院)、董强(复旦大学附属华山医院)、王文志(北京市神经外科研究所)、吴江(吉林大学第一医院)、贺茂林(首都医科大学北京世纪坛医院)、徐运(南京大学医学院附属鼓楼医院)、曾进胜(中山大学附属第一医院)、彭斌(中国医学科学院北京协和医院)、刘新峰(南京军区总医院)、王伟(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、朱遂强(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、张微微(北京军区总医院)、杨弋(吉林大学第一医院)、周华东(第三军医大学大坪医院)、赵刚(西)、张通(中国康复研究中心)、许予明(郑州大学第一附属医院)、陈海波(北)、焉传祝(山东大学齐鲁医院)、肖波(中南大学湘雅医院)、龚涛(北)、宿英英(首都医科大学宣武医院)、汪谋岳(中华神经科杂志编辑部)、田成林(解放军总医院)、朱榆红(昆明医科大学第二附属医院)、刘运海(中南大学湘雅医院)、李正仪（安交通大学附属医院)、李新(天津医科大学第二医院)、李继梅(首都医科大学北京友谊医院)、张祥建(河北医科大学第二医院)、张黎明(哈尔滨医科大学附属第一医院)、陆正齐(中山大学附属第三医院)、宋水江(浙江大学医学院附属第二医院)、吴钢(福建医科大学附属第一医院)、武剑(首都医科大学宣武医院)、周盛年(山东大学齐鲁医院)、胡波(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、赵性泉(北京天坛医院)、高山(北京协和医院)、徐安定(暨南大学附属第一医院)、徐恩(广州医学院附属第二医院)、郭毅(暨南大学第二临床医学院)、秦超(广西医科大学第一附属医院)、韩钊(温州医学院附属第一医院)、蔡晓杰(北) 志谢 首都医科大学宣武医院吉训明教授在介入治疗方面的修改建议 转自中华神经科杂志2015年10月第48卷第10期 |
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